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Servicio de Neurocirugía (^1) Anatomía Patológica Hospital Universitari Arnau de Vilanova Lleida
Recibido: 30.11. Revisado: 02.01. Aceptado: 27.01.
Nota Clínica
Glioblastoma cerebeloso. Caso clínico
P. Nogués Bara, J. Aguas Valiente, J. Pallarés Quixal 1
Resumen
Introducción: El glioblastoma multiforme
(GBM) es el más frecuente y maligno de los tumo- res cerebrales. Su presentación en cerebelo es ex- cepcional.
Caso clínico: Paciente de 42 años con historia
breve de trastorno de la marcha y cefalea. La resonancia magnética cerebral mostró una le- sión de unos 4 cm de diámetro sólida y quística, con edema, en hemisferio cerebeloso dcho. Se extirpó un Glioblastoma multiforme con p53 positiva.
Conclusiones: La edad y la p53 hacen pensar
que se trate de una forma secundaria de GBM. La bibliografía revisada constata que se trata de una localización infrecuente. El tratamiento inicial es quirúrgico pero las su- pervivencias son cortas a pesar de la radioterapia y del uso de nuevos quimioterápicos como la Temo- zolomida.
Palabras clave: Glioblastoma. Proteína p53. Tumor Fosa posterior. Tumor de cerebelo.
Oncología, 2006; 29 (3):129-
Summary
Introduction: Glioblastoma is the most
frequent and malignant of the brain tumours. However, it is exceptionally observed in the cerebellum.
Clinical case: A case of a 42 year old woman
with a short history of gait disturbance and headache is reported. A MRI brain scan showed a 4 cm diameter, solid and cystic tumour with edema in the right cerebellum. Surgery removed a glioblastoma multiforme with a positive p53.
Conclusions: Age and positive p53 indicate
that it is a secondary form. Bibliography certifies that it is an infrequent location. Initial treatment is surgery, but survival is short in spite of radiotherapy and chemotherapy with temozolamide.
Key words: Glioblastoma. Protein p53. Posterior fossa tumour. Cerebellum tumour.
Introducción
El glioblastoma multiforme (GBM) es el más fre- cuente y más maligno de los tumores gliales. Supo- ne el 15% de todas las neoplasias intracraneales y el 50-60% de todos los tumores astrocíticos. Su inci- dencia es de 2,5 casos anuales por cada 100.000 ha- bitantes. Se clasifican en primarios y secundarios. Los primarios suelen aparecer en mayores de 50 años y se manifiestan de novo sin evidencia clínica ni his- tológica de lesión maligna precursora. Los secun- darios se desarrollan en pacientes algo más jóve- nes (<45 años) mediante la progresión maligna de una astrocitoma de bajo grado (Organización Mun- dial de la Salud (OMS II) o de un astrocitoma ana- plásico (OMS III). Se trata de dos vías genéticas distintas que conducen a una histopatologia final común. Tanto unos como otros, suele localizarse en la sustancia blanca subcortical de los hemisferios cere- brales: 31% temporal, 24% parietal, 23% frontal y 16% occipital, siendo la localización frontotemporal especialmente típica. Mucho menos frecuente es su ubicación en tronco cerebral y está asociada a pa- cientes pediátricos. Su presentación en cerebelo es excepcional y está cifrada en un 0.24% del total de glioblastomas, lo que contrasta con la proporción volumétrica que su- pone el cerebelo con respecto al conjunto del encé- falo (10%). Biología celular
En una célula normal intervienen los proto-onco- genes que la hacen crecer y desarrollarse y los ge- nes supresores tumorales que paran el sobrecreci- miento y la proliferación. Un insulto genético, como pueden ser factores químicos, virus, radiaciones externas, etc. pueden convertir un proto-oncogen en un oncogen. Los proto-oncogenes funcionan como factores de crecimiento y cuando se expresan de manera anó- mala producen moléculas polipeptídicas que esti- mulan a sus receptores; este mecanismo se asocia con el crecimiento y desarrollo de los gliomas. El factor de crecimiento fibroblástico básico (FGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) promueven la angiogénesis y la neovascu- larización de los gliomas.
Los genes supresores tumorales pueden quedar inactivados por pérdida de todo el cromosoma o por pérdida del gen supresor en el cromosoma. El cambio que se observa con mayor frecuencia en los genes supresores es a nivel del p53 que de- sempeña numerosas funciones. La respuesta de los gliomas a la Temozolomida se define por la parada a nivel G2-M del ciclo celular. En ella intervendría la proteína p53 que actúa a través de los GADD45 y p21/c1p1 sobre el complejo cdc2-Ciclina B y per- mite parar en fase G2-M de manera previa a la en- trada en mitosis 1. La relación entre p53 y el gen PTEN se asociaría a la progresión de los tumores gliales 2. La alteración de p53 suele ser previa a la malignización tumoral^3. Los glioblastosmas que de- butan como tales, glioblastomas primarios o de no- vo, presentan una muy baja frecuencia de mutacio- nes de p53^3. Presentamos un caso clínico de glioblastoma ce- rebeloso en una paciente de 42 años que por la edad se incluye dentro del grupo de los secundarios.
Caso clínico
Mujer de 42 años de edad que consultó por histo- ria de cefalea de 10 días de evolución que se acom- pañaba de inestabilidad a la marcha. Antecedentes de migraña, parálisis facial periféri- ca “a frigore” hace 20 años y episodios de depre- sión. La exploración neurológica mostró una dismetría derecha y una maniobra de Romberg positiva y se- cuelas de su parálisis facial. Se practicó tomografía computarizada craneal ha- llando un proceso expansivo que ocupaba hemifosa posterior dcha. La lesión tenía un componente sóli- do que se realzaba con el producto de contraste y un componente quístico. La resonancia magnética cerebral confirmó los hallazgos de la tomografía computarizada. Se en- contró una lesión de unos 4 cm de diámetro con un componente sólido y otro quístico, rodeada de ede- ma, localizada en hemisferio cerebeloso dcho (Fig. 1). Esta masa era heterogénea e hipointensa en rela- ción al tejido cerebeloso en T1 e hiperintensa en T2. Se realzaba con el Gadolinio. No se acompañaba de hidrocefalia (Fig. 2). Se intervino practicando una extirpación práctica-
P. Nogués Bara y cols.
Discusión y conclusiones
El GBM representa aproximadamente el 15% de todos los tumores intracraneales y el 50-60% de los astrocitarios. Corresponde al grado IV en la clasificación de la OMS del año 2000 de tumores que afectan al siste- ma nervioso central. Se caracteriza por una clínica de instauración rá- pida y progresiva. Dependiendo de su localización en la fosa posterior de la cavidad craneal su sinto- matología puede variar. Si están en línea media pre- dominará la ataxia mientras que si se localizan en los hemisferios cerebelosos lo hará la dismetría. Si en su crecimiento ocluyen el IV ventrículo pueden dar lugar a hidrocefalia que se manifestará con una sintomatología propia de la hipertensión endocrane- al (dolor de cabeza, náuseas, vómitos). Cuando se localizan a nivel del tronco del encéfalo se mani- fiestan con afectación de los pares craneales^4. La sintomatología con la que se presentan no per- mite el diagnóstico diferencial con otras lesiones como metástasis, abscesos, hemangioblatomas u otros tumores de la serie glial. El diagnóstico suele hacerse de urgencia median- te TC cerebral que detecta la tumoración y el estu- dio se completa con RM cerebral. Suelen ser lesiones heterogéneas, mal delimita- das, de contornos irregulares que pueden presentar zonas quístico-necróticas y hemorragias que pueden acompañarse de calcificaciones. En la TC suele haber una imagen hipodensa que se realza de forma irregular al administrar el pro- ducto de contraste. En RM suele ser muy aparente el edema que ro- dea a estas lesiones y que se caracteriza por una zo- na de alta señal en T2 e hiposeñal en las secuencias T1. En ocasiones se observan imágenes hipointen- sas e hiperintensas tanto en T1 como en T2 lo que es reflejo de hemorragias intratumorales^5. En algu- nas zonas la celularidad puede ser muy compacta lo que en T2 se muestra como zonas hipointensas^6. La RM con espectroscopia puede ayudar a dife- renciarlo de otros trastornos. En el glioblastoma multiforme la relación colina/creatinina puede estar aumentada por encima de 3 a 1 y el pico de N-acetil aspartato reducido. La disminución del N-acetil aspartato está en re- lación con la pérdida neuronal por el crecimiento
tumoral. La disminución de la creatinina se debe a trastornos metabólicos mientras que el aumento de colina está en relación con el aumento de la síntesis de membranas y células tumorales. El lactato tam- bién está aumentado como consecuencia de la hipo- xia^7. Las RM de perfusión/diffusión permite discrimi- nar los abscesos de los tumores quístico-necróticos 8. En la revisión de la literatura de los últimos cua- renta años se presentan específicamente 39 casos de glioblastoma cerebeloso, aunque si consideramos las revisiones que dichos trabajos a su vez realizan, podríamos concluir que disponemos de unos cien casos referidos de esta patología. En ellos existen ciertas divergencias en cuanto a si presenta un de- terminado perfil clínico. La mayoría de los trabajos le atribuyen un com- portamiento similar al glioblastoma supratentorial, pero también se describen supervivencias especial- mente prolongadas^9. El GBM puede desarrollarse a través de la trans- formación anaplásica de un astrocitoma de bajo gra- do o como un GBM de novo, donde existe pérdida de heterocigosidad del cromosoma 10 y amplifica- ción del gen del factor de crecimiento epidérmico, sin alteración del gen de la p53. La mutación de este gen asociado a pérdida de la heterocigosidad del cromosoma 17p, 9p,13q ó 19q se observa en el pro- ceso de progresión anaplásica de un glioma de bajo grado a glioblastoma multiforme, transición que ter- mina con amplificación de los genes del factor de crecimiento epidérmico^10. Mientras unos casos pertenecen a pacientes de edad avanzada (mayores de 70), los otros aparecen en pacientes de edad media (aproximadamente 40 años). Nuestro caso se incluiría en el grupo de edad de pa- cientes que corresponden a una evolución secundaria lo que se confirma por la presencia de p53 +. La excepción la encontramos en un caso descrito por Wisoff y colaboradores 11 en el que aparece un GBM en un paciente de 70 años que 5 décadas an- tes había recibido radioterapia en fosa posterior por tumor cerebeloso. Este caso correspondería a un GBM secundario en un paciente de edad avanzada. La serie más amplia^6 sugiere la frecuencia de he- morragia intratumoral. Nuestro caso presentaba un componente gelatinoso necrótico en su interior que podía ser compatible con hemorragia evolucionada. En cualquier caso la presencia de hemorragia intra-
P. Nogués Bara y cols.
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tumoral no es rara en el conjunto de glioblastomas de otras localizaciones. También se han comunicado caso esporádicos en niños 12, 13^. La mayoría de pacientes afectos de GBM fallecen entre uno y dos años después del diagnóstico. El tratamiento habitual se basa en una resección qui- rúrgica lo más amplia posible seguida de radiotera- pia. Las pautas de quimioterapia utilizadas hasta la actualidad no mejoraban la supervivencia de estos pacientes. Últimamente se está utilizando Temozo- lomida asociada a radioterapia fraccionada y se con- siguen supervivencias algo más prolongadas que las obtenidas con las pautas anteriores14, 15^. En nuestra opinión, la clave de la baja frecuencia de glioblastomas a nivel cerebeloso puede estar en una diferente composición astrocítica de su porción subcortical. De hecho, las variedades astrociticas corticales cerebelosas son específicas de la zona (astrocito laminar, célula epitelial de Golgi, etc)^16 y no sería de extrañar que también existiesen ciertas peculiaridades en la población astrocitica cerebelosa subcortical. En tal caso, podría esperarse ciertos matices espe- cíficos en los glioblastomas cerebelosos (tal como ocurre con los astrocitomas de bajo grado). Sería de interés agrupar el estudio genético histologico de estos tumores en una serie que permitiese obtener conclusiones.
Correspondencia: Dr. P. Nogués Bara Neurocirugía Hospital Universitari Arnau de Vilanova Av. Alcalde Rovira Roure, 80 E-25198 Lleida pnogues@arnau.scs.es
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