¡Descarga Funciones del sistema nervioso mediadas por hormonas y más Monografías, Ensayos en PDF de Fisiología solo en Docsity!
FISIOLOGIA ENDOCRINA
PRINCIPIOS GENERALES
Elaborado por: ELSI OLAYA ESTEFAN, M.D. Profesora Titular, Fisiología El organismo posee dos sistemas de comunicación que sirven de nexo entre las células y los tejidos para la integración y coordinación de las respuestas que se deben dar a un medio que cambia constantemente: a) el sistema nervioso , que transmite señales por vías anatómicas reconocibles y a través de mediadores químicos denominados neurotransmisores. b) el sistema endocrino , que sintetiza y libera hormonas , sustancias químicas que sirven de mensajeros entre un tejido y otro. Las hormonas son llamadas también “primeros mensajeros ”. Aunque existen diferencias entre un sistema y otro, no siempre está tan claramente definido el límite entre ellos. Diversas funciones del sistema nervioso son mediadas por hormonas. A su vez el sistema endocrino se halla modulado por el sistema nervioso. Algunas hormonas se sintetizan en estructuras nerviosas, se transportan a través de los axones y se liberan a la circulación mediante el proceso denominado “neurosecreción ”. A estos mediadores se les denomina neurohormonas. Existen sustancias que actúan como mediadoras químicas y transmisoras comunes a los dos sistemas de coordinación. Muchas son las diferencias, pero también muchos son los puntos de convergencia que han llevado a la creación de un concepto que funde los dos sistemas en uno: el sistema neuroendocrino , eje rector del sistema de integración cuya función es mantener la homeostasis. COMPONENTES DEL SISTEMA ENDOCRINO Partiendo del nivel de complejidad más elemental, el sistema endocrino básico incluye (Figura No.1): a) Células productoras de hormona o células endocrinas: Son células especializadas, localizadas en una glándula aislada o dispersas en otros tejidos que están capacitadas para sintetizar un compuesto químico determinado en respuesta a un estímulo adecuado. Este compuesto se denomina hormona. b) Hormona circulante : Compuesto químico biosintetizado, endógeno, producido por las células de secreción interna (células endocrinas) que generalmente actúa sobre células diferentes a las productoras (células efectoras, células diana, células blanco), para producir efectos fisiológicos específicos en ellas. En algunos casos, las hormonas pueden actuar sobre la célula que las secretó para controlar su síntesis y liberación. Las hormonas se vierten al líquido extracelular y en plasma se pueden identificar en concentraciones muy bajas, por lo general del orden de 10 -^12 a 10 -^9 mol/L. c) Células Blanco: Son las células sobre las cuales actúa la hormona para inducir respuestas intracelulares. Una célula blanco está definida por su capacidad para fijar de manera selectiva una hormona dada, por medio de un receptor , interacción que puede ser cuantificada usando ligandos radioactivos que imiten el enlace de la hormona. Cada célula blanco posee una serie de receptores hormonales específicos , que le permiten discriminar entre una hormona apropiada y otras moléculas circulantes que se pueden poner en contacto con ella. Figura No.1 : Componentes básicos del sistema endocrino La unión de la hormona y el receptor específico en la célula blanco, ( complejo hormona- receptor ) activa procesos que determinan respuestas características de esa célula. Cuando la hormona que es el “ primer mensajero ” se une con un receptor de membrana (hormonas hidrosolubles), la información hacia el interior de la célula exige la participación de sustancias químicas intracelulares que actúan como mensajeros y reciben el nombre de “ segundos mensajeros ”. Hormona en LEC Célula endocrina Hormona en LEC Célula “blanco o diana” RESPUESTAS (con receptor específico)
Elsi Olaya Estefan - 2 -
El sistema endocrino en su totalidad está conformado por células organizadas como glándulas endocrinas típicas : hipófisis, tiroides, paratiroides, gónadas, suprarrenal, páncreas endocrino, timo, etc. y por grupos celulares diseminados en distintos órganos con función endocrina: aurículas cardíacas (factor natriurético atrial), riñón (renina, factor eritropoyético renal, etc.), sistema gastro-intestinal (gastrina, secretina, PIV,etc.), hueso, endotelio, hipotálamo, etc. La hormona como primer mensajero puede actuar: a) sobre células vecinas a la célula endocrina productora, por difusión a través del espacio intersticial, vía paracrina. b) sobre células distantes a las que llega por vía sanguínea, via endocrina propiamente , y c) sobre la misma célula productora de la hormona, vía autocrina. (Fig No. 2) a) secreción paracrina b) secreción endocrina c) secreción autocrina Fig No. 2 : Vías paracrina, endocrina y autocrina FUNCIÓN HORMONAL La función hormonal se desarrolla en cuatro ámbitos generales: reproducción, crecimiento y desarrollo, mantenimiento del medio interno, y utilización y almacenamiento de energía.
♫ Crecimiento y desarrollo : El control endocrino es fundamental para el crecimiento y desarrollo del individuo e
incluye la interacción de hormonas de todas clases con el fin de armonizar la maduración y el crecimiento de los tejidos del organismo.
♫ Reproducción: Las hormonas no sólo regulan la gametogénesis, sino también controlan el desarrollo dimórfico
anatómico y funcional en ambos sexos, lo que resulta esencial para la reproducción.
♫ Producción, utilización y almacenamiento de energía : las hormonas son los mediadores primordiales del
movimiento de sustrato y de la conversión de los metabolitos procedentes de la digestión, en energía o en productos energéticos almacenados.
♫ Mantenimiento del medio interno : Las hormonas revisten una importancia primordial en el mantenimiento del
medio interno necesario para mantener estructuras y funciones. Intervienen en la regulación y estabilización de los líquidos y su contenido electrolítico, en la presión sanguínea, en la masa ósea, etc. Por su forma de participación e intervención en las funciones anteriormente descritas, se puede aceptar que las hormonas ejercen su actividad de diferentes formas generales: a) función reguladora b) función trófica c) función permisiva d) función inhibidora DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LAS HORMONAS El término “hormona” se deriva del griego “ormao” que significa “excitar” , “poner en movimiento ”, “despertar”. fue utilizado por primera vez en 1902 por E. H. Starling y Bayliss, quienes trataron de describir la acción de una sustancia que había sido identificada por ellos “la secretina”, liberada por el intestino para estimular la secreción pancreática. Formalmente, Hardy en 1905 describió las hormonas así: “Estos mensajeros químicos u hormonas como cabría denominarlos, son transportados desde el órgano en que se producen al órgano en que influyen, por medio de la circulación sanguínea”.
H
H H H
H H
H
H H
Elsi Olaya Estefan - 4 -
BIOSINTESIS DE LAS HORMONAS A) AMINAS Se sintetizan a partir del aminoácido tirosina , a través de una serie de reacciones enzimáticas que ocurren secundariamente. Los productos intermediarios pueden poseer acciones hormonales discretas. a) Las hormonas tiroideas se sintetizan a partir de la tirosina, uno de los aminoácidos que conforman la proteína que se encuentra en el interior del acino tiroideo, la tiroglobulina. Este aminoácido es yodado y posteriormente acoplado a otra molécula de tirosina yodada para sintetizar las hormonas tiroideas. b) Las catecolaminas se sintetizan en las terminaciones nerviosas y en la médula suprarrenal a partir de la tirosina. Se almacenan en gránulos secretores y se liberan a la circulación en respuesta a un estímulo apropiado. B) PEPTIDOS Y PROTEINAS Todas las hormonas proteicas y peptídicas parecen sintetizarse de igual forma a la aceptada para las proteínas, es decir, sobre los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso. La mayoría de hormonas peptídicas inician su síntesis como cadenas polipeptídicas de mayores tamaños e inactivas. Luego se procesan por proteasas específicas para producir la molécula final con la acción hormonal deseada. En algunos casos, múltiples hormonas se pueden derivar del mismo precursor inicial. La síntesis de todas las proteínas / péptidos está sujeta a los mecanismos normales de control transcripcional en la célula Fig No. 3 : Biosíntesis de las hormonas peptídicas, polipeptídicas o proteicas. Esquema general que muestra como ocurre la síntesis proteica, incluyendo las hormonas. (Tomado de Molina PE: Endocrine Physiology, 4th ed. Mc Graw Hill) Este proceso ocurriría así (Fig No.3):
- La información genética está contenida en el ADN que se transcribe en el ARN mensajero (ARNm) que se origina en el núcleo.
- El ARN mensajero se traduce en una proteína, que en algunos casos es una estructura más grande que la hormona circulante. Estas grandes moléculas se denominan pre-pro-hormonas y contienen secuencias peptídicas extras, con muchos aminoácidos hidrofóbicos, localizados al final de la molécula hormonal (N-terminal usualmente), o insertadas como puente temporal entre dos cadenas peptídicas.
Elsi Olaya Estefan - 5 -
- La secuencia peptídica “señal” o “líder” terminal parece ser la responsable de dirigir la molécula a través de la membrana del retículo endoplásmico dentro del espacio cisternal para ser trasportada al aparato de Golgi. La “secuencia señal” se escinde dentro del espacio de la membrana y la pro-hormona remanente se transfiere dentro de la célula hacia el complejo de Golgi, el cual empaqueta la proteína en gránulos de secreción. Las secuencias insertadas tienen como función asegurar y permitir el plegamiento correcto de las cadenas polipeptídicas para permitir la formación de otros enlaces intramoleculares.
- La pro-hormona se convierte mediante una actividad proteolítica posterior, en hormona madura dentro de los gránulos secretorios del aparato de Golgi. Los gránulos pueden contener las enzimas proteolíticas necesarias para la conversión de la pro-hormona en hormona o la eliminación de los péptidos accesorios. Las posibilidades de errores genéticos en la síntesis de hormonas peptídicas es apreciable. La sustitución de un solo aminoácido puede alterar la especificidad o el grado de acción biológica.
- Ante un estímulo específico, los gránulos de secreción que contienen la hormona, se fusionan con la membrana plasmática para liberar la hormona “madura” en la circulación (exocitosis). Como en el caso de la liberación de neurotransmisores, se requiere calcio para este proceso en el que participan los sistemas de microtúbulos y microfilamentos dependientes de Ca++. Cuando la célula endocrina es estimulada, los gránulos secretorios se descargan en su mayor parte. Si la célula está en reposo, se acumulan los gránulos de secreción. Una vez secretadas las hormonas a la circulación en respuesta a un estímulo, llegan hasta el órgano blanco donde ejercen su acción a través de un receptor de membrana. Aunque algunas de las hormonas requieren de un transportador (generalmente una proteína plasmática) para trasportarse desde el órgano endocrino hasta el órgano o la célula blanco o en algunos casos se encuentra en el plasma la hormona unida a una proteína que es parte de su receptor (GH, algunos factores de crecimiento) se acepta que en términos generales, las hormonas peptídicas no requieren de esta proteína fijadora. C) HORMONAS ESTEROIDEAS Las hormonas esteroideas derivan del colesterol, el cual puede obtenerse para la síntesis hormonal de dos formas:
- Por medio de la captación de las lipoproteínas de baja densidad (LBD)
- Mediante la biosíntesis a partir del acetato. Las células productoras de esteroides necesitan grandes cantidades de colesterol y poseen receptores para las LBD y abundantes gotas de lípidos que contienen colesterol esterificado (Fig No. 4). En las células esteroidogénicas el colesterol está sujeto a modificaciones enzimáticas secuenciales. Entre las principales están las hidroxilaciones que necesitan NADPH y oxígeno molecular, catalizadas por enzimas específicas que usan citocromo P-450. Intervienen hidrogenasas, isomerasas y aromatasas. El paso limitante para la biosíntesis de esteroides es la conversión de colesterol a pregnenolona que implica la presencia de enzimas dependientes de citocromo P-450 ubicadas en las mitocondrias que hidroxilan y clivan la cadena lateral del colesterol. Este paso es lento y se halla bajo el control de las hormonas tróficas respectivas (ACTH, LH, FSH). La obtención de un producto hormonal final, depende de la presencia de enzimas específicas y particulares en cada glándula. La regulación de la síntesis de enzimas que participan en el proceso, determina el control de la secreción hormonal. Una vez sintetizadas, las hormonas esteroideas se movilizan por difusión simple a través de la membrana plasmática y se van secretando a la circulación. En el plasma, se unen a proteínas de transporte o proteínas fijadoras. Las proteínas de transporte son sintetizadas por el hígado y fijan la mayor parte de esteroides circulantes. La fracción libre de esteroides, o sea la no unida a la proteína , es la hormona activa que puede penetrar la célula para unirse a receptores específicos y desencadenar la respuesta fisiológica. La hormona fija a la proteína transportadora se constituye en una reserva circulante protegida así de la eliminación renal y de la conversión metabólica en el hígado, en el riñón o en la célula blanco. Se puede entonces liberar progresivamente para poder actuar sobre el órgano blanco.
Elsi Olaya Estefan - 7 -
TRANSPORTE DE LAS HORMONAS HACIA EL ORGANO O CELULA BLANCO Una vez la hormona se ha movilizado desde la célula productora hacia el compartimiento extracelular, debe alcanzar el órgano efector utilizando como vehículo el plasma si la célula blanco está distante. Dependiendo del tipo de hormona, se requieren o no de transportadores plasmáticos.
- Las hormonas liposolubles e hidrofóbicas , los esteroides y las tiroideas necesitan un mecanismo de transporte. Este mecanismo de transporte está constituido por proteínas plasmáticas, algunas de ellas muy específicas para la hormona respectiva: T4 y T3 se unen a una globulina fijadora de tiroxina (TBG), a una albúmina y a una prealbúmina fijadora de tiroxina (TBPA); el cortisol se une a una globulina fijadora de cortisol (CBG); los andrógenos y la progesterona se unen a una globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), también llamada globulina fijadora de testosterona (TeBG) (ver cuadro No. 1).
- Las hormonas hidrosolubles , (excepto algunos factores de crecimiento), proteicas, polipeptídicas, péptidos más sencillos y las catecolaminas, no requieren mecanismos específicos de transporte. Circulan libremente y llegan hasta la célula blanco distribuidas por la circulación sanguínea. Los factores de crecimiento tipo I y II (IGF-I y – II) se unen a múltiples proteínas fijadoras (IGFBPs); la hormona del crecimiento (GH) se encuentra unida en el plasma a una proteína fijadora (GHBP), que es un fragmento circulante del dominio extracelular del receptor de GH; la activina se une a una proteína fijadora denominada follistatin. La unión entre la hormona y la proteína plasmática, representa un reservorio hormonal, previene de una degradación rápida, limita el ingreso de la hormona a ciertas células y regula las concentraciones de hormona libre. Las proteínas transportadoras son de dos tipos: a) Albúminas y prealbúminas : que no son muy específicas y por ello pueden ser consideradas transportadores generales de moléculas pues se unen a muchos ligandos diferentes además de hormonas. La afinidad de las interacciones entre las hormonas de este tipo de proteínas es baja, por lo cual la mayor parte de la hormona se une a globulinas transportadoras específicas. b) Globulinas transportadoras fijadoras específicas (globulina transportadora de tiroxina-GTT4, globulina transportadora de testosterona-GTTe, globulina transportadora de cortisol-GTC-). Ellas poseen sitios de alta afinidad para su unión con la hormona respectiva. Sin embargo, las hormonas se unen a estas globulinas transportadoras específicas con menos especificidad y menos afinidad que a los receptores celulares. En el plasma se encuentra una fracción de hormona libre (no unida al transportador), una fracción de hormona fija (unida al transportador) y la proteína transportadora. Solamente la fracción de hormona libre posee actividad biológica y puede actuar en la célula blanco e intervenir en el mecanismo de retroalimentación. La unión de la hormona a la proteína de transporte no es covalente, es reversible y obedece a la ley de acción de masas. H libre + P V1 H-P (Hormona libre) (Proteína transportadora (Hormona fija al) o fijadora) V2 transportador ) La forma libre y la forma unida de la hormona están en estado de equilibrio y es función de la afinidad de la unión así como de las cantidades existentes de hormona y de transportador (V1 = V2). En el plasma de las células productoras de hormonas, cuando la hormona se está secretando, V1>V2; pero en el plasma de las células blanco, cuando la hormona libre está pasando a la célula y uniéndose con su receptor, V1<V2. (Las variaciones en la concentración de las proteínas de transporte influyen en la liberación de la hormona). La fracción de la hormona unida a la proteína no puede ser metabolizada rápidamente y si no es metabolizada no puede ser excretada; por ello actúa como reservorio o depósito en equilibrio dinámico con la pequeña cantidad de hormona libre en el plasma. Cuando la hormona libre o no unida entra a la célula, el complejo hormona-transportador se disocia y la hormona se libera, reemplazando la que ingresó al interior celular. Debido a la fijación con las proteínas, la vida media plasmática de las hormonas unidas al transportador es más prolongada que la de otras hormonas. Las hormonas esteroideas tienen vida media de algunas horas y las tiroideas de unos cuantos días. En cambio las peptídicas y las catecolaminas que no se unen a transportadores, tienen una vida media que se mide en minutos.
Elsi Olaya Estefan - 8 -
INTERACCION HORMONAL Y ORGANO BLANCO Los efectos de las hormonas son complejos: una hormona puede tener efectos diferentes en varios tejidos y en un mismo tejido puede tener efectos diversos en épocas diferentes de la vida. De igual forma, algunos procesos biológicos están bajo el control de una hormona mientras otros necesitan la interacción entre muchas hormonas. Una hormona: Múltiples acciones Un ejemplo de una hormona con múltiples efectos es la testosterona: induce la diferenciación de los conductos de Wolff durante la embriogénesis, estimula el crecimiento del tracto urogenital, induce la espermatogénesis, promueve el crecimiento muscular, aumenta la eritropoyesis, etc. Las acciones diversas de la hormona no son debidas a mecanismos de acción diferentes sino al hecho de que las distintas células están programadas para responder al complejo hormona receptor de varias maneras. Una función: Múltiples hormonas. Las acciones hormonales no se deben considerar aisladamente pues cualquier proceso complejo que se encuentre bajo regulación endocrina puede estar influenciado por más de una hormona. Un ejemplo clásico, es el mantenimiento de la glucosa plasmática dentro de límites estrechos, que es el resultado de la interacción de hormonas hiperglucemiantes (glucagón, adrenalina, GH, etc), versus hormonas hipoglucemiantes (insulina). MECANISMO DE ACCION HORMONAL Aunque el mecanismo de acción particular de la hormona no es siempre el mismo, existen mecanismos generales que pueden explicar la forma como actúan. La transmisión de la información entre la célula endocrina y la célula blanco así como la traducción del mensaje en el interior de la célula blanco, se pueden resumir de la siguiente forma: a) La hormona se moviliza desde la célula endocrina hacia el líquido extracelular. b) La hormona viaja por la sangre y se distribuye a todos los tejidos poniéndose en contacto con todas las células. c) En los tejidos blanco (determinados por la presencia del receptor específico), la hormona se une a su receptor formando el complejo hormona-receptor H-R. d) El complejo H-R induce “activación” de mecanismos intracelulares. Dicha activación puede hacerse por medio de la formación de sustancias o de “segundos mensajeros” intracelulares (hormonas hidrosolubles que actúan por medio de receptores de membrana) o el complejo H-R formado dentro de la célula (hormonas liposolubles) puede actuar como activador de dichos procesos. e) Como resultado del proceso de activación y de las respuestas bioquímicas intracelulares, se manifiestan los efectos fisiológicos. Cuadro No. 1: Porcentaje de hormona circulante unida al transportador Hormona Transportador % Aldosterona Albúmina. 50% Estrógeno GFHS incierto Testosterona GFHS/alb 97% Triyodotironina GFT/alb 99.7% Tiroxina GFT (^) 99.97%
Elsi Olaya Estefan - 10 -
¿ Cómo se regula el número de receptores? aunque probablemente hay varios factores que pueden hacerlo, la concentración de la hormona por sí misma juega un papel importante. La exposición de un tejido a una concentración alta de una hormona, incluso durante un período corto, puede reducir el número de receptores. Esto se ha llamado “regulación a la baja” y puede prevenir una respuesta de un tejido demasiado larga para un período de exposición a una hormona dada; ha sido demostrado para la insulina, la hormona del crecimiento, las catecolaminas, las gonadotropinas, los estrógenos y el glucagón. Algunas hormonas modifican no solamente el número de receptores sino la afinidad para sus propios receptores o para los receptores de otras hormonas. Un estado de hiperinsulinismo crónico en el obeso produce disminución del número y de la afinidad del receptor a la insulina. Las hormonas tiroideas incrementan el número y la afinidad de los receptores beta-adrenérgicos. f) Varios tipos de receptores : El uso de sustancias específicas que se unen a un receptor y provocan una respuesta (agonista) o impiden la respuesta de la hormona natural (antagonista), ha sido importante para la identificación de más de un tipo de receptor y por lo tanto del mecanismo de acción de una hormona determinada. Para muchos de los neurotransmisores la presencia de más de un tipo de receptor ha sido comprobada (nicotínicos y muscarínicos, alfa y beta, etc.). Es posible que los receptores para una hormona en un tejido puedan ser ligeramente diferentes a los de otro tejido. ¿Dónde están ubicados los receptores? El reconocimiento de una hormona a través de los receptores de su célula blanco, puede tener lugar en varios niveles:
- Receptores localizados en la superficie externa de la membrana celular o plasmática , para las hormonas hidrosolubles, que no atraviesan la bicapa lipídica de la membrana celular. Las hormonas que actúan a través de ellos son las proteicas, las peptídicas y las catecolaminas.
- Receptores localizados en el citoplasma de la célula blanco , para las hormonas esteroideas, liposolubles que atraviesan la membrana celular.
- Receptores localizados en el núcleo , para las hormonas tiroideas. RECEPTORES LOCALIZADOS EN LA SUPERFICIE EXTERNA DE LA MEMBRANA CELULAR Se pueden clasificar en seis categorías de acuerdo con los mecanismos moleculares por los cuales llevan a cabo sus funciones de señalización: a) Canales iónicos con ligando en la entrada (receptor nicotínico del acetil colina) b) Receptores tirosincinasa (insulina, IGF-I) c) Receptores serina/treonina (activinas e inhibinas) d) Receptores guanilato-ciclasa (recpetor de FNA) e) Receptores acoplados a proteína G (hormonas glucoproteicas, glucagón, paratiroidea, agentes adrenérgicos, colinérgicos muscarínicos) f) Receptores de citosinas (hormona del crecimiento, prolactina, leptina) Los receptores a, b, c y d actúan también como efectores funcionando como canales iónicos y como enzimas. Los e y f se unen a la hormona, pero vinculan otra molécula para catalizar la función efectora. De este modo, los receptores acoplados a la proteína G, emplean proteína G para regular las moléculas efectoras y los receptores de citosina reclutan tirosincinasas del citosol de la familia Janus (JAK) como efectores que desencadenan vías de señalización intracelular Hay 16 subfamilias que pertenecen al tipo de receptores tirosincinasa con una variación considerable entre los dominios extracelulares lo que le permite la unión con ligandos de diversa estructura (factores de crecimiento derivado de las plaquetas, epidémico, insulina, etc), pero muy constante en el dominio intracelular. La dimerización juega un papel muy importante en la activación de estos receptores. Receptores asociados a proteína G (Figura No. 5) Superfamilia que traduce una variedad de señales extracelulares: luz, olor, cationes divalentes, neurotransmisoras, hormonas peptídicas y proteica
Elsi Olaya Estefan - 11 -
Figura No. 5 : Receptores asociados a proteína G: Se han descrito como proteínas con siete dominios transmembrana. En ausencia de hormona, la proteína G está inactiva (GDP) y no se relaciona con el receptor. Una vez la hormona se enlaza al receptor, se presenta un cambio de conformación y se activa el complejo de la proteína G que resulta en un recambio de GDPy GTP con disociación de las sub- unidades, inicialmente y posteriormene y . (Tomado de Molina PE: Endocrine Physiology, 4th ed. Mc Graw Hill) Las hormonas peptídicas y proteicas se unen a receptores de la membrana celular acoplados a proteínas G y se produce un cambio conformacional que permite que el receptor interactúe con las proteínas G. Esto da como resultado el intercambio de difosfato de guanosina (GDP) por el trifosfato de guanosina (GTP) y la activación de la proteína G. Los sistemas de segundos mensajeros que se activan varían dependiendo del receptor específico, la α-subunidad de la proteína G asociada al receptor y el ligando se une. () Receptores tirocin-kinasa: Los receptores tirosincinasas tienen varias características estructurales en común: un dominio extracelular que contiene el lugar de unión del ligando, un dominio transmembrana único y una parte intracelular que incluye el dominio catalítico tirosincinasa .Se cree que existen aproximadamente 100 receptores tirosincinasa Figura No. 6: Receptor tirosina kinasa Tres de las 16 familias de receptores tirosina quinasa. Todos los receptores tirosina quinasa poseen un dominio extracelular que contiene el sitio de unión a ligando, un único dominio transmembrana y una porción intracelular que contiene el dominio tirosina quinasa. El dominio extracelular que puede ser de varios tipos, determina el ligando. EGF, factor de crecimiento epidérmico; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas
Elsi Olaya Estefan - 13 -
MECANISMOS DE ACCION DE LAS HORMONAS GRUPO 1: LIPOSOLUBLES: ESTEROIDEAS Y TIROIDEAS A) I. HORMONAS ESTEROIDEAS Las hormonas esteroideas tienen muchos efectos en diferentes niveles en el organismo. Sin embargo, la mayoría de la evidencia acumulada hasta hoy, sugiere que este tipo de hormonas incluyendo la 1,25 (OH) 2 D 3 (calcitriol), actúa de manera similar para producir sus efectos generales como por ejemplo, la inducción de RNA y la síntesis proteica o sea que afectan la expresión genética. Los esteroides ingresan a la mayoría de las células por difusión, aunque en algunos casos la captación activa de la hormona puede estar involucrada. En el interior de la célula blanco los esteroides se unen a macromoléculas, los receptores, los cuales se localizan en el citoplasma y en el núcleo. La unión del esteroide a su receptor da como resultado la formación de un complejo esteroide-receptor, activado y transformado, el cual tiene afinidad por varios sitios de unión en el núcleo: los aceptores que se relacionan con el DNA, la matriz nuclear, y la membrana nuclear. Aunque la etapa de activación y transformación ocurra en el citoplasma, también parece que este proceso puede ocurrir en el compartimiento nuclear. Se acepta que la unión del complejo esteroide-receptor a los sitios aceptores del núcleo, modifican la expresión genética. Presumiblemente, los sitios aceptores están localizados en o cerca de las secuencias de DNA, cuya trascripción es inducida por la hormona, aunque pueden existir sitios aceptores alternos. Los eventos biosintéticos que resultan de esta interacción, incluyen la transcripción, el procesamiento y el traslado del precursor del RNA mensajero en proteínas específicas que modifican el crecimiento, la diferenciación y la función celular. Cuando el complejo hormona-receptor ha interactuado con los sitios aceptores se produce un evento no muy claro, que lleva al restablecimiento de receptores libres (reciclado) y a la eliminación del esteroide. Ello probablemente involucra la disociación esteroide-receptor y algún tipo de conversión del receptor a una forma que no se recombine con la hormona. El esteroide puede ser metabolizado a un derivado que no se una con el receptor y por lo tanto difunda fuera de la célula. Resumiendo, el mecanismo de acción de los esteroides sería: a) La hormona esteroide ingresa a la célula y se une al receptor citoplasmático formando el complejo E-Rc. b) El complejo E-Rc se trasloca al núcleo E-Rn donde interactúa con sitio aceptor compuesto por DNA y una proteína cromosómica no - histona. c) Esto conduce a la síntesis de un precursor de RNA mensajero el cual es procesado a RNA maduro antes de salir del núcleo. d) El RNA mensajero es luego transportado al citoplasma y trasladado a los polisomas para inducir y producir proteínas (traducción). La regulación de la síntesis proteica es definitivamente la principal acción de las hormonas esteroideas. Las hormonas esteroideas regulan un número considerable de enzimas celulares y de proteínas a través de los mediadores de RNA. B) II- HORMONAS TIROIDEAS Las hormonas tiroideas producen un rápido incremento en la síntesis de RNA sustentando la hipótesis que el sitio de acción está localizado a nivel del núcleo. Si las hormonas tiroideas actúan directamente a nivel del núcleo, no requieren la unión inicial con un receptor citoplasmático ni la subsiguiente translocación del complejo hormona-receptor hasta el núcleo como en el caso de los esteroides. Luego de la unión con el receptor nuclear, se presenta una variedad de eventos:
- Incremento en la actividad de las RNA polimerasas
Elsi Olaya Estefan - 14 -
- Incremento en las globulinas nucleares y proteínas no-histona
- Aumento en la actividad de la fosfoquinasa nuclear y fosforilación de las proteínas nucleares. Las acciones de las hormonas tiroideas también se ejercen a nivel de la mitocondria (aumento del consumo de oxígeno) y en la membrana plasmática. En la mitocondria se ha identificado un posible receptor, una lipoproteina derivada de la membrana mitocondrial. GRUPO II: HORMONAS HIDROSOLUBLES: PEPTIDOS Y CATECOLAMINAS Las hormonas hidrosolubles, péptidos, proteínas, catecolaminas y neurotransmisores en general, no atraviesan la membrana plasmática, sino que interactúan con receptores localizados en la superficie de la membrana celular. Todos estos receptores poseen algunas características estructurales comunes como es la topología de las proteínas respecto a la membrana citoplasmática: el grupo terminal amino de cada receptor se orienta hacia de la porción externa de la membrana y está unida a oligosacáridos ligados a nitrógeno. El grupo terminal carboxílico es intracelular y contiene localizaciones que pueden ser fosforiladas desempeñando un papel fundamental en la desensibilización (terminación de la acción hormonal). La porción central del receptor está formada por cadenas helicoidales alfa constituyendo el centro hidrófobo. Esta porción desempeña un papel importante en la “activación” que se traduce en la interacción entre el ligando y una proteína intra-membrana, denominada proteína G o proteína nucleótido reguladora. Las proteínas G están constituidas por tres subunidades, alfa, beta y gamma y se clasifican segúin su subunidad alfa la cual es diferente en cada una y es la que reacciona y regula el efector. Se han descrito varias proteínas G: Ge (estimuladora) , Gi (inhibidora) , Go y Gt. Se unen a Mg++ o al nucleótido guanina (GTP o GDP) con elevada afinidad y poseen también actividad GTPasa. Para aquellas hormonas que inducen la formación del AMP cíclico, el mecanismo de acción puede resumirse así: a) La hormona o mensajero extracelular lleva la señal desde la célula endocrina hasta la superficie de la célula blanco. b) En la membrana plasmática de la célula blanco está presente el receptor que reconoce la hormona y se une a ella. c) La combinación de la hormona con el receptor formando el complejo H-R inicia una reacción o mensaje “transmembrana” que conduce en la mayoría de los casos a la activación de una enzima localizada en la parte interna de la membrana celular. d) Se inicia la formación del mensajero intracelular o segundo mensajero. e) El AMPcíclico activa proteincinasas que a su vez fosforilan proteínas intracelulares, especialmente enzimas y regulan su actividad. Las etapas comprendidas desde la activación de la adenilciclasa, la producción del AMPc, hasta la activación de la proteincinasa, representan una vía común intracelular para todas las hormonas que actúan a través del AMPc. Aunque el AMPc está mediando muchos de los efectos hormonales, la especificidad de una hormona depende del tipo de receptores en la célula blanco y de los mecanismos enzimáticos específicos que se activan. En cada célula blanco el receptor tiene un alto grado de especificidad para las sustancias que se ligan a él. La especificidad depende de la naturaleza y de la estructura química tanto del receptor como del ligando. Dentro de la célula, la especificidad de la reacción del AMPc, depende de la naturaleza y de la cantidad de proteínas “fosforilables” en la célula particular. No siempre el segundo mensajero es el AMPcíclico (Cuadro No. 3 ). Otros mensajeros son: el GMPc, el calcio, los inositoles, etc. ¿Cómo se activa la adenilciclasa? (Componente C) En la membrana existen cinco componentes que interactúan para activar la enzima:
- C = Unidad catalítica: es la adenilciclasa que cataliza la conversión de ATP en AMPc.
- Re = Receptor estimulador
- Ri = Receptor inhibidor
- Ge= Proteína nucleótido-reguladora estimulante
- Gi= Proteína nucleótido - reguladora inhibidora Cuando la célula está en reposo , los receptores están fijos por medio de la unión con sus respectivas proteínas reguladoras: Re se fija a Ge
Elsi Olaya Estefan - 16 -
La concentración de calcio (Ca++) extracelular es de 1.2 mmol/litro y la intracelular de 0.1 a 10 micromoles/litro. En las organelas celulares (mitocondrias y retículo endoplásmico), oscila entre 1 a 20 mmol/litro. A pesar de este elevado gradiente de concentración y del gradiente eléctrico transmembrana, el Ca++ atiene restringida la entrada a la célula. El calcio que se encuentra en el interior de la célula se puede encontrar en buena parte, fijado en las mitocondrias en el retículo endoplásmico constituyendo una reserva. Otra parte del calcio intracelular es captado por proteínas fijadoras y la fijación del calcio por estas proteínas intracelulares produce activación y como resultado, efectos fisiológicos. ¿Cómo se moviliza el calcio a través de la membrana celular? Canales: Existen 2 tipos básicos de canales por los cuales puede ingresar el calcio al interior de la célula: A) Canales dependientes de voltaje , los cuales son activados permitiendo el ingreso del calcio cuando la membrana se despolariza por medio de un potencial de acción B) Canales dependientes de ligando o quimodependientes , activados por neurotransmisores y hormonas. Bombas: Varias bombas intercambian calcio por otros iones: A) Una ATPasa Ca++/H+ que moviliza hacia afuera de las células un Ca++ intercambiándolo con 2H+. B) Un antittransportador que saca 2Ca++ e ingresa 3Na+. El aumento del calcio intracelular se puede lograr de varias maneras: a) Liberando el calcio de sus reservas intracelulares (principalmente del retículo endoplásmico) b) Aumentando la entrada de calcio desde el líquido extracelular. c) Cambiando los 2 procesos anteriores. Una vez se haya aumentado el calcio citoplasmático, se producen los efectos por medio de la activación de las proteínas fijadoras. Las principales proteínas fijadoras son: a) La calmodulina b) La proteína C La calmodulina fija el calcio y se forma un complejo calmodulina-Ca que a su vez se fija a ciertas enzimas y las activa. La calmodulina tiene 4 sitios para la fijación del calcio; cuando esos sitios se ocupan totalmente, ocurre un cambio notable en la configuración de la molécula y la mayor parte de ella asume una estructura alfa-helicoidal. El cambio de transformación le confiere a la calmodulina la propiedad para activa o inactivar enzimas y modificar el transporte iónico. La interacción calcio-calmodulina es conceptualmente análoga a la fijación del AMPc a la proteincinasa dependiente de AMPc y a la activación subsiguiente. Además de sus efectos sobre la enzima y del transporte iónico, el complejo calcio-calmodulina regula la actividad de numerosos elementos estructurales en la célula. Ca++ calmodulina activa la bomba de extracción de calcio. Trifosfato de inositol y diacilglicerol como segundos mensajeros: Cuando un ligando o una hormona que actúa por medio del calcio se unen a un receptor de membrana para producir incremento intracelular de calcio, se requiere de una señal o de un enlace que proporcione la comunicación entre el receptor y los reservorios de calcio en el interior de la célula. Entre los candidatos para efectuar dicho enlace, los de mayor opción parecen ser los productos del metabolismo del fosfatidil-inositol. Fosfatil-inositol : Es un fosfolípido que se encuentra en cantidades pequeñas en las laminillas internas de la membrana celular. El fosfatidil-inositol 4,5 P2 (PIP2) es hidrolizado a mio-inositol 1,4,5 P3 y diacil-glicerol mediante la acción de una fosfodiesterasa (fosfolipasa C). La fosfolipasa C a su vez es activada por el complejo h-r mediante una proteina C activa a la C del AMPc.
Elsi Olaya Estefan - 17 -
El mio-inositil P3 (IP3), libera calcio de la membrana y organelas intracelulares. El IP3 difunde hacia el retículo endoplásmico y allí desencadena la liberación de Ca++ hacia el citoplasma. El diacil-glicerol activa la protein-cinasa C dependiente de calcio fosfolípido diferente a la PK dependiente de AMPc. Ls protein-cinasas son enzimas intracelulares que fosforilan las proteinas y producen cambios en su configuración alterando su funcionamiento. La activación del trifosfato de inositol (IP3) activa la fosforilasa C en la superficie interna de la membrana celular, por medio de una proteína-nucleótido reguladora de la Gp que funciona de forma similar a la Ge y a la Gi del sistema adenosil-ciclasa. MECANISMOS DE CONTROL DE LA FUNCION ENDOCRINA Y LA SECRECION HORMONAL Todas las células del organismo humano necesitan un medio que aporta nutrientes y que remueve los desechos metabólicos continuamente. Este medio que rodea las células y que debe mantenerse en condiciones relativamente constantes y óptimas para garantizar la función normal celular, fue denominada por Claude Bernard desde hace más de un siglo, “medio interno” (actualmente se denomina también “compartimiento extracelular”). Mas tarde, en 1929, Cannon utilizó el término “homeostasis” para describir todos los mecanismos que mantienen las condiciones del medio interno dentro de límites fisiológicos normales. Los mecanismos homeostáticos actúan a través de variables que son controladas una vez que su cambio ha sido detectado, con el fin de limitar tal cambio y recuperar el nivel deseado. ¿Qué es un sistema de control o de regulación? Es un sistema que funciona para mantener dentro de límites fisiológicos un parámetro físico o químico del organismo. Elementos del sistema de control: a) Estímulo : Es la variación en el medio interno (LEC), o en el medio externo o (entorno o ambiente) que puede ser detectable por un componente del sistema. b) Receptor o sensor : Es el componente del sistema que recibe el estímulo, es decir, detecta los cambios. El estímulo actúa sobre el receptor para alterar la señal emitida por este; dicha señal es enviada a un componente denominado “integrador o centro de control”. c) Integrador : Recibe la información del receptor para comparar la tasa de producción o la concentración de un producto con un valor pre-establecido y dirigir el ajuste que deba hacerse. d) Efector : Hace los ajustes necesarios. En este tipo de sistema de control, la producción de la sustancia está regulada por la información que recibe el sistema con respecto a la concentración de la sustancia, o sea que, continuamente se están detectando las concentraciones de la sustancia en el medio (estímulos) y el integrador se mantiene informado del trabajo del sistema. Cualquier cambio, genera una respuesta para corregir y retornar el sistema a las condiciones iniciales. Este sistema de control de regulación se denomina retroalimentación o retroacción. La retroalimentación se puede ejercer en dos sentidos o direcciones: retroalimentación positiva y retroalimentación negativa. La retroalimentación positiva: Consiste en que, una vez se ha producido el cambio en la variable y ha sido detectado por los sensores o receptores, el cambio es amplificado o aumentado y no regresa al nivel inicial. La retroalimentación positiva es relativamente rara en el organismo, en condiciones fisiológicas. El mejor ejemplo de este tipo de retroalimentación es la respuesta de la fibra nerviosa a un estímulo adecuado en la fase de despolarización. Cuando el estímulo logra llegar a la célula hasta el nivel de disparo, la despolarización se refuerza a sí misma al aumentar la permeabilidad del Na, lo cual lleva a que el Na ingrese al interior de la célula siguiendo su gradiente electroquímico, ello provoca disminución de potencial de membrana, aumenta más la permeabilidad al Na, el Na fluye con mayor rapidez, el potencial disminuye aún más y la permeabilidad continúa aumentando. De esa forma, la fibra nerviosa muestra una respuesta máxima. Más tarde el proceso se revierte porque disminuye la permeabilidad del Na y se aumenta la del potasio permitiendo la repolarización de la fibra. La retroalimentación positiva puede compararse con una reacción en cadena o un círculo vicioso: la desviación del valor inicial genera mayor desviación y así se pueden producir alteraciones de gran magnitud. Si el corazón entra en falla, menos sangre puede ser bombeada, la presión sanguínea cae, menos sangre regresa al corazón, se aumenta la falla cardíaca y finalmente si no se interrumpe el calcio, se llega a la muerte.
Elsi Olaya Estefan - 19 -
RETROALIMENTACION NEGATIVA (2o. nivel) Algunas glándulas endocrinas dependen directa o indirectamente del sistema nervioso, de tal forma que la liberación de sus secreciones es regulada a través de su inervación. Entre ellas se destacan la médula suprarrenal y la neurohipófisis. El control de estas glándulas endocrinas se realiza por retroalimentación negativa en el cual están involucrados los neurotransmisores. La secuencia de la información se lleva a cabo de la manera siguiente: a) La glándula productora de hormona recibe el mensaje por medio de un neurotransmisor liberado por neuronas especializadas que a su vez se informan de los cambios por la variable extracelular. b) La hormona varía su ritmo de secreción de acuerdo con el estímulo nervioso. c) Una vez liberada la hormona al compartimiento extracelular, actúa sobre los tejidos blanco, produciendo el efecto de control esperado. d) El cambio producido por la secreción hormonal actúa sobre las neuronas, las cuales responden para mantener controlado el medio extracelular. RETROALIMENTACION NEGATIVA (3o. nivel) La adenohipófisis que ha sido considerada como glándula maestra, es a su vez el órgano blanco de varios estímulos humorales y neurales que aumentan o disminuyen su actividad. El control primario de este sistema se localiza en el sistema nervioso central pero no a través de fibras secreto-motoras, sino por medio de hormonas liberadas por núcleos y centros nerviosos hipotalámicos al plasma. Estas hormonas viajan por el plasma hasta la hipófisis anterior y actúan sobre las células productoras de hormona, estimulando o inhibiendo la liberación de las respectivas hormonas tróficas. El control de la secreción hormonal por intervención del eje hipotálamo-hipófisis se lleva a cabo de la siguiente forma (Figura No. 8): a) El hipotálamo, en respuesta a un estímulo adecuado, libera una hormona o factor que actúa sobre la hipófisis anterior (o adenohipófisis). b) En respuesta al factor hipotalámico, la adenohipófisis libera una hormona trófica específica la cual actúa sobre un órgano blanco, generalmente un tejido endocrino periférico. c) El tejido endocrino periférico produce y libera su respectiva hormona la cual actúa sobre un órgano blanco, induciendo respuestas en él. Como se puede observar, el control o retroalimentación puede realizarse en varios puntos del sistema:
- La hormona producida por el órgano endocrino periférico puede retroactuar sobre el hipotálamo o sobre la hipófisis y controlar la secreción del factor hipotalámico o de la hormona trófica de la hipófisis: “brazo largo del circuito”.
- La hormona producida por la hipófisis puede frenar la secreción de la hormona hipotalámica: “brazo corto del circuito”.
- Los niveles plasmáticos altos del factor hipotalámico pueden frenar la producción de ese factor, al actuar localmente sobre la neurona productora: “brazo ultracorto de la retroalimentación”.
- La respuesta producida en el órgano blanco por la hormona periférica, puede también retroactuar sobre el eje hipotálamo-hipófisis y controlar la secreción del eje. Figura No. 8 : Retroalimentación negativa de tercer nivel: El control de la glándula endocrina periférica lo hace el eje hipotálamo hipófisis por medio de hormonas estimuladoras y hormonas trópicas. Las hormonas periféricas retro- actúan en el hipotálamo y en hipófisis para regular la estimulación o la inhibición de su secreción.
Elsi Olaya Estefan - 20 -
CLASIFICACIÓN DE LAS HORMONAS DE ACUERDO CON SU MECANISMO DE ACCIÓN
A) Hormonas que se fijan a receptores intracelulares
Andrógenos Estrógenos Glucocorticoides Mineralocorticoides Progestinas Calcitriol (1, 25 (OH) 2 D 3 ) Acido retinoico Hormonas tiroideas (T 3 – T 4 )
B) Hormonas que se fijan en receptores localizados en la membrana celular
a) Segundo mensajero es el AMPciclico
Catecolaminas alfa adrenégicas Catecolaminas beta adrenégicas ACTH Angiotensina Antidiurética Calcitonina Glucagón LH FSH Paratiroidea TSH Somatostatina Lipotropina Hormona estimulante de los melanocitos Gonadotropina coriónica humana Hormona liberadodra de corticotropina
b) Segundo mensajero es el GMP cíclico
Factor Natriurético auricular Oxido nítrico
c) El segundo mensajero es calcio o fosfatidil inositol (o ambos):
Acetil colina (muscarínico) Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) Catecolaminas alfa 1-adrenégias Oxitocina Factor de crecimiento derivado de las plaquetas Angiotensina II Sustancia P Colecistoquinina Hormona liberadora de tirotropina (TRH) Gastrina Hormona antidiurética (HAD – Vasopresina)
d) El segundo mensajero es una cinasa o la cascada de la fosfatasa
Somatotropina corionica Factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF – 1: IGF-II) Eritropoyetina (EPO) Factor de crecimiento epidérmico Factor nervioso de crecimiento Factor de crecimiento fibroblástico Factor de crecimiento derivado de plaquetas Hormona de crecimieneto (GH) Prolactina (PRL) Insulina
