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700 Propiedades mecánicas del corazón “A un gran corazón ninguna ingratitud lo cierra, ninguna indiferencia lo cansa”. León Tolstoi (1828-1910) El interés clínico en la electrofisiología cardiaca se debe al hecho de que esta actividad está ligada a la contracción del corazón y el movimiento de sangre a través del sistema cardiovascular. En este sentido, las demandas metabólicas de diferentes órganos del cuerpo y del cuerpo en su totalidad, varían ampliamente de una persona a otra, y el flujo de sangre bombeada por el corazón debe satisfacer dichas necesidades, por lo cual, el gasto cardíaco debe ser capaz de aumentar cuando las demandas metabólicas de los tejidos aumentan, modificando su frecuencia de activación (frecuencia cardiaca, o latidos por minuto) y modificando la fuerza contráctil que genera con cada latido. El corazón está compuesto de músculo estriado, y comparte varias propiedades contráctiles con este tejido; sin embargo, el músculo cardiaco no puede formar contracciones tetánicas, ya que el periodo refractario extendido del PA de las fibras musculares auriculares y ventriculares es demasiado prolongado como para permitir que la fuerza de contracciones individuales de las fibras se sume. Más aún, debido a que el corazón es un sincitio electromecánico, no posee unidades motoras que puedan de otra forma ser reclutadas para aumentar la generación de fuerza del corazón en su totalidad, pues todas las células sanas del corazón se activan con cada latido y no existen unidades de reserva que puedan reclutarse. Sin embargo, a pesar de sus propiedades sincitiales, el músculo cardiaco tiene la capacidad de aumentar su capacidad de generación de fuerza a través del aumento en los niveles de calcio intracelular (inotropismo positivo) y, por otro lado, puede moverse lo largo de la rama ascendente de la relación longitud-tensión mediante los cambios en la generación de los puentes cruzados mediante el estiramiento de sus fibras, mecanismo conocido como Ley de Frank-Starling.
701 El acoplamiento excitación-contracción es el proceso que acopla el potencial de acción con la contracción del músculo cardíaco, un proceso que depende del aumento de la concentración de Ca2+^ citosólica. La excitación eléctrica que viaja por la membrana del miocardiocito, se extiende hacia el interior de la célula por los túbulos T, que se invaginan hacia el interior de las fibras cardíacas en las líneas Z. Las células cardíacas contienen una amplia red de túbulos T que se extienden longitudinalmente a lo largo de las fibras miocárdicas (a diferencia de la disposición radial que se observa en el músculo esquelético). Éstos llevan los potenciales de acción a la profundidad de la célula, donde abren canales de calcio dihidropiridina (DHP) que están acoplados a los canales liberadores de calcio sensibles a la rianodina en el RS. Durante la fase 2 del potencial de acción cardíaco el Ca2+^ entra en el citosol a través de canales de Ca2+^ de tipo L y estimula a una mayor liberación de Ca2+^ a partir del RS en el proceso ya conocido como “liberación de Ca2+^ inducida por Ca2+”, dado que la cantidad de Ca2+ que penetra en la célula desde el líquido intersticial extracelular no es suficiente para inducir la contracción de las miofibrillas. Se estima que alrededor del 40 al 50% del incremento del Ca2+^ citosólico procede del espacio extracelular y el resto del RS, incrementándose desde menos de 0,1 μmol/l, hasta una cifra tan alta como 100 μmol/l. se estima que el 10% del Ca2+^ extracelular se utiliza directamente para la contracción mientras que el resto estimula la salida de Ca2+^ del RS. En el músculo cardíaco, el canal de DHP está ligado al RyR en la membrana del RS, de forma que cada determinada cantidad de calcio que pasa a través del canal de DHP causa una liberación pequeña y localizada de calcio desde un RyR en el RS. Estas ráfagas de calcio localizadas e intracelulares se denominan “ chispas de calcio ”. La elevada concentración localizada causada por una sola chispa de calcio no difunde a una concentración lo suficientemente elevada por el líquido intracelular hasta los receptores vecinos en el RS como para que se abran. En lugar de eso, en el interior de la célula miocárdica se suman temporal y espacialmente múltiples chispas de calcio para producir aumentos globales de la concentración intracelular de Ca2+. Además, las altas concentraciones intracelulares de calcio estimulan el bombeo de Ca2+^ al interior del RS por la Ca2+-ATPasa, lo que crea una gran acumulación de calcio dentro del RS que puede liberarse con la siguiente apertura de los canales de liberación de calcio del RS. El Ca2+^ que abandona el RS a través de los RyR, se liga después a la TnC y se desbloquean los sitios activos entre los filamentos de actina y miosina. Este desbloqueo inicia el ciclo de enlaces cruzados y la contracción de las miofibrillas ya que los mecanismos son básicamente los mismos que en el músculo esquelético. Por su parte, existen mecanismos que incrementan la [Ca2+] citosólico y, por ende, aumentan la fuerza generada; mientras que los que la reducen, disminuyen la
703 pueden incrementar la disponibilidad de Ca2+^ para la contracción, lo que aumenta la cantidad de tensión que puede generarse. Este fenómeno se llama fenómeno de escalera o Treppe. Una vez en el citosol, los iones Ca2+^ se unen a la TnC, lo que modifica la posición de la tropomiosina y expone las cabezas de miosina, de modo que pueden unirse a los filamentos de actina, lo que permite que se produzca la contracción. La contractilidad (inotropismo) se define como la fuerza generada por el músculo cardíaco para una longitud determinada de la fibra. Los factores que influyen en la contractilidad se denominan factores inotrópicos y tienen un efecto positivo o negativo. Cuanto mayor es la concentración de Ca2+^ citosólica, mayor es el número de puentes cruzados actina-miosina que se forman, y más fuerte es la contracción. Por tanto, la cantidad de entrada de Ca2+^ y el grado de incremento de su concentración citosólica determinan la contractilidad del miocardio y no la longitud de las sarcómeras. La duración de la contracción de la célula de músculo cardiaco es aproximadamente la misma que la de su PA, por consiguiente, el periodo refractario eléctrico de una célula de músculo cardiaco no termina sino hasta que se completa la respuesta mecánica. Gráfica de acoplamiento del PARR y la contracción muscular cardíaca. La relajación mecánica acompaña la repolarización eléctrica, como consecuencia, las células de músculo cardiaco no pueden ser activadas con suficiente rapidez para causar un estado de tetanización con una contracción prolongada, esto
704 es conveniente porque la contracción y relajación coordinadas son esenciales para la acción de bombeo del corazón. Dado que se trata de músculo estriado, el miocardio comparte en buena medida la estructura y mecanismos de contracción con el músculo esquelético, aunque con sus diferencias. El músculo cardiaco tiene la particularidad de que las células están “ unidas en paralelo ”, esto es, en una disposición longitudinal, por lo cual se considera al músculo cardiaco como un sincitio (del griego, “ syn ”, junto y “ kytos ”, célula). Además, entre las células, las membranas celulares tienen una alta permeabilidad a los iones por las uniones de hendidura que, junto con la disposición en paralelo, hace posible que la transmisión del impulso electroquímico y contráctil sea lineal y unidireccional. La ultraestructura de la miofibrilla cardiaca explica el mecanismo de acción de la contracción. El aparato contráctil está integrado con tres estructuras principales: un disco central (línea M) que tiene a cada lado fi lamentos de miosina unidos de forma perpendicular y extendidos en sentido lateral desde la línea M hasta los otros dos discos (líneas Z), uno de cada lado, pero sin establecer contacto con ella. Disposición de los componentes en una fibra muscular cardíaca (Tortora y Derrickson, 2018).
706 La flexión de las cabezas de miosina unidas a la actina provoca el “arrastre” de la estructura de actina hacia el centro del sarcómero (línea M). La separación del puente se produce por la entrada de otra molécula de ATP y se produce un nuevo puente cruzado siempre y cuando haya Ca2+. Este ciclo no se produce de forma sincrónica en todas las uniones actina- miosina. Sin embargo, la contracción muscular es posible debido a que, en el estado de alto flujo de Ca2+, la mayor parte de las uniones se sincroniza para que predomine el estado de flexión en las cabezas de miosina. La interacción de puentes cruzados, que ocurre luego de la activación muscular por el PA, permite el desarrollo de fuerza contráctil, el acortamiento o ambos, de las fibras miocárdicas. El hecho de si hace una, la otra o alguna combinación de ambas, depende principalmente de lo que es permitido que suceda por las influencias externas impuestas sobre el músculo durante la contracción (Alexánderson y Gamba, 2014). En este sentido, las células musculares en la pared ventricular operan bajo diferentes restricciones durante distintas fases de cada ciclo cardiaco, y pasan por contracciones tanto isométrica como isotónica. Este acortamiento es el que al posibilita la reducción de las cavidades cardiacas, de tal modo que se produce la eyección de sangre de aurículas y ventrículos. Como propiedad intrínseca de la miofibrilla, la contractilidad es sólo una parte de varios factores cuyo resultado es el gasto cardiaco. El proceso contráctil se manifiesta en las fibras miocárdicas como un ciclo de contracción y relajación (elongación) de manera sincronizada en todas las fibras miocárdicas dispuestas en diferente orientación espacial y, debido a la configuración de la “banda miocárdica”, se logra el proceso global de la contracción, principalmente del ventricular. Macroscópicamente, gracias a los estudios realizados por Torrent-Guasp , se ha hecho posible caracterizar el proceso de contracción y relajación miocárdica, según el cual “ el miocardio ventricular configura una banda extendida desde la raíz de la arteria pulmonar hasta la raíz de la aorta que delimita, describiendo en el espacio una helicoide y dos cavidades que constituyen a los ventrículos ”. La banda miocárdica describe dos vueltas de espiral que constituyen el helicoide y así pueden identificarse dos lazadas, ambas con dos segmentos: la lazada basal (con los segmentos derecho e izquierdo) y la lazada apexiana (con los segmentos ascendente y descendente) (Cosín y Hernándiz, 2013).
707 Secuencia de disección de la banda miocárdica ventricular (Pró, 2014). A. Sección del miocardio a lo largo del surco interventricular anterior. B. Separación del tronco pulmonar. C. Se separa el segmento derecho (SDer) de la lazada basal. D. Se separa la aorta junto con el segmento ascendente (SA) de la lazada apexiana. E. Se despliega la lazada apexiana. F. Con la banda miocárdica desplegada, se ve la torsión helicoidal ubicada entre el segmento izquierdo (SI) de la lazada basal y el segmento descendente (SDes) de la lazada apexiana.
709 Asimismo, el aumento de la formación de puentes cruzados incrementa la afinidad del Ca2+^ del TnC 1 , reclutando de este modo más puentes cruzados y produciendo así una fuerza mayor. Otro mecanismo podría ser que, a medida que la fibra muscular se elonga, el incremento de tensión sobre la titina altera el espaciado del entramado o bien altera el empaquetamiento de las moléculas de miosina dentro del filamento grueso. También, al igual que el músculo liso, el musculo cardíaco posee canales de calcio activados por estiramiento, por lo cual el incremento de la longitud del sarcómero por encima de 1,8 μm aumenta la tensión sobre los canales de Ca2+ activados por el estiramiento, aumentando de este modo la entrada de Ca2+^ desde el LEC y promoviendo así la liberación de Ca2+^ inducida por Ca2+^ desde el RS (Boulpaep, 2017). Como el músculo cardíaco no está adherido a un punto fijo como sucede con el músculo esquelético y, además, es un órgano hueco y distensible, es intrínsecamente más rígido que el esquelético por la cantidad de tejido conectivo y su característica sincitial y opone una importante resistencia pasiva a la distensión hasta una longitud correspondiente a la longitud óptima (Lo), llevando al miocardio a tener que contraerse a partir de longitudes menores a Lo (recuadro punteado en azul de la gráfica siguiente). Curvas de presión (tensión) y volumen (longitud) sistólica (Tensión activa) y diastólica (Tensión pasiva) del ventrículo izquierdo (Modificado de Costanzo, 2018).
710 Esto implica que el corazón deba generar una fuerza o tensión proporcional a su precarga antes del comienzo de la contracción. En el corazón, la distensión pasiva o precarga es proporcional a la magnitud del llenado de los ventrículos al final de la diástole (máximo llenado), por lo cual, un mayor llenado aumenta la posible fuerza contráctil isométrica que puede generarse en el corazón. La curva superior de tensión activa en la gráfica anterior es la relación entre la presión ventricular desarrollada durante la sístole y el volumen telediastólico (VTD) o longitud telediastólica de la fibra. El desarrollo de esta presión es un mecanismo activo. En la rama ascendente de la curva, la presión aumenta abruptamente a medida que aumenta la longitud de la fibra, reflejando grados de solapamiento mayores de los filamentos gruesos y finos, una formación y un reciclado mayor de los puentes cruzados y una mayor tensión desarrollada. La curva se estabiliza finalmente cuando el solapamiento es máximo. Si el VTD aumentara más y se estirasen las fibras hasta longitudes aún mayores, el solapamiento disminuiría y la presión decrecería (rama descendente de la curva). A diferencia del músculo esquelético que funciona a lo largo de la totalidad de la curva entre longitud y tensión, el músculo cardíaco funciona normalmente sólo sobre la rama ascendente de la curva, como se dijo previamente, dado por su rigidez. De este modo, el músculo cardíaco tiene una tensión elevada en reposo y pequeños incrementos en la longitud dan lugar a aumentos grandes en la tensión en reposo. Por este motivo, el músculo cardíaco se “mantiene” en la rama ascendente de su curva entre longitud y tensión, resultando difícil alargar las fibras musculares cardíacas más allá de la Lo. La curva inferior de tensión pasiva es la relación entre la presión y el volumen ventricular durante la diástole, cuando el corazón no se está contrayendo. A medida que aumenta el VTD, aumenta también la presión ventricular mediante mecanismos pasivos. La presión creciente en el ventrículo refleja la tensión creciente de las fibras musculares mientras van estirándose hasta longitudes mayores. Los términos “ precarga ” y “ poscarga ” pueden aplicarse al músculo cardíaco del mismo modo que se aplican al músculo esquelético. La precarga para el ventrículo es el VTD o su longitud telediastólica de las fibras; es decir, la precarga es la longitud en reposo desde la cual se contrae el músculo (Costanzo, 2018).
712 Al comparar la curva de fuerza-velocidad durante la contractilidad aumentada (curva roja en la figura anterior), es posible notar que la contractilidad creciente hace que toda la curva de fuerza-velocidad se desvíe hacia la derecha y, tanto la tensión isométrica máxima (intersección en el eje x) como la Vmáx (intersección extrapolada en el eje y) aumentan. Tal incremento de la contractilidad debe compararse con la curva que se le genera a la misma precarga (L1), la curva negra. Por lo general, los aumentos de la contractilidad dan por resultado contracciones más rápidas, de modo que los índices de celeridad de desarrollo de tensión o velocidad de acortamiento máxima ( Vmáx ) se usan para indicar incrementos de la contractilidad. La figura demuestra que hay dos maneras de aumentar la velocidad de acortamiento a la misma poscarga (los tres puntos en la figura); una es al incrementar la precarga (curva azul de la figura anterior), y la otra es al aumentar la contractilidad (curva roja de la figura anterior). Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales las contracciones son más fuertes son diferentes. La superposición más óptima de los filamentos de actina y miosina modera el efecto de la precarga, mientras que más calcio citosólico para inducir el paso por ciclos de puentes más rápido media el efecto de la contractilidad. Los efectos de aumentar la contractilidad también pueden demostrarse al analizar la relación longitud-tensión. En la figura siguiente, la estimulación de nervios simpáticos que van al corazón da lugar a un cambio de la relación longitud- tensión hacia arriba y hacia la izquierda ( inotropismo positivo o alto ). Diagrama tensión-longitud del corazón y sus efectos inotrópicos.
713 Esto indica que para cualquier longitud en reposo dada del músculo cardiaco, la tensión que puede desarrollarse es mayor como resultado de estimulación del SNS. El mecanismo es el incremento de calcio que se produce por la activación de receptores β-adrenérgicos con la producción consiguiente de AMPc y activación de la fosforilación de los canales de Ca2+^ del sarcolema por la PKA. De este modo, un inotrópico positivo le permitirá al corazón alcanzar una velocidad concreta contra una carga mayor, o empujar una carga concreta con una velocidad mayor (Boulpaep, 2017). Una limitación de esta Vmáx es que no puede medirse de forma directa, por lo que los valores se extrapolan a partir de mediciones en laboratorio (línea punteada de la curva fuerza-velocidad). Por otra parte, las mediciones en laboratorio se realizan bajo condiciones de una resistencia variable, lo que no es posible in vivo. Por ello, la medición y aplicación de las relaciones fuerza-velocidad son limitadas (Alexánderson, 2014). El asa o curva de presión-volumen ventricular es un método alternativo de representar al ciclo cardiaco, fundamentalmente poniendo atención en el ciclo del ventrículo izquierdo para su evaluación clínica. De lo antes visto, es de destacar que la presión y el volumen intraventriculares están íntimamente enlazados a la tensión y longitud de las células de músculo cardiaco en la pared ventricular como se observa en la siguiente figura.
715 Una vez que el acortamiento cesa y la válvula de salida se cierra, las células de músculo cardiaco se relajan de manera isométrica. La tensión de pared ventricular y la presión intraventricular disminuyen al mismo tiempo durante la relajación isovolumétrica. La evaluación del inotropismo mediante estas curvas de presión-volumen se realiza al cuantificar el volumen ventricular al final de la sístole (VFS o VTS) con distintas condiciones de poscarga, es decir, a diferentes presiones en la arteria aorta para el ventrículo izquierdo o arteria pulmonar para el ventrículo derecho. Al cambiar el volumen conforme se modifica la presión, se superponen las curvas y de ese modo se traza una línea cuya pendiente constituye la Elastancia telesistólica ( Ees, end-systolic elastance ), que se utiliza como medición del inotropismo. En un estado de inotropismo positivo, la curva de presión-volumen presenta un VFS menor y una PFS mayor que en un estado normal; esto crea una pendiente mayor hacia la izquierda de la gráfica.
716 Bucle de presión volumen ventricular durante un ciclo cardíaco. El VS es la diferencia entre el VTD y VTS. El área debajo de la curva representa el trabajo sistólico (Ochagavía et al, 2012). La noradrenalina del SNS, mediante unión a los receptores 1 - adrenérgicos, produce la elevación del Ca2+^ libre intracelular, con lo cual se aumenta la contractilidad del corazón. Se trata de un verdadero incremento del inotropismo o la contractilidad, ya que es independiente de cualquier cambio de la precarga. Lo mismo sucede con la adrenalina , si bien la concentración de adrenalina circulante casi nunca alcanza cifras que afecten significativamente a la actividad inotrópica. Esto produce un aumento en el VS y, por ende, un aumento en el volumen minuto cardíaco ( VMC ) o gasto cardíaco ( GC ). Otras sustancias inotrópicas positivas comprenden a los β-agonistas como la dobutamina (por los mecanismos antes descritos); los inhibidores de la fosfodiesterasa ( amrinona , milrinona ) fármacos que inhiben la degradación del AMPc y aumentan la apertura de canales de Ca2+^ de tipo L; los sensibilizadores al Ca2+^ (p. ej., levosimendán ) que son fármacos que aumentan la sensibilidad de las proteínas contráctiles al Ca2+, lo que incrementa la fuerza de contracción para un aumento dado de la concentración de Ca2+^ citosólica y los glucósidos cardíacos como la digoxina que inhibe a la bomba de Na+/K+-ATPasa y ejerce una influencia inotrópica positiva dado que la concentración de Na+^ en el interior del miocito
718 Sin embargo, la determinación de la Ees requiere generar diferentes bucles de la relación presión-volumen mediante reducción de la precarga, ocluyendo la vena cava inferior o con inyección de nitroprusiato que tiene efecto dilatador arterial y venoso. También se puede incrementar la poscarga con administración de vasoconstrictores, por lo cual el método se vuelve poco práctico y difícil de realizar en la práctica clínica cotidiana para conocer esta propiedad. Una cuestión importante dentro de la modificación de la contractilidad es el papel de los bloqueantes - adrenérgicos , que reducen los efectos del SNS sobre el corazón y, por ende, la contractilidad. Sin embargo, el efecto inotrópico negativo es en el corto plazo, mientras que, a largo plazo, mejoran la función ventricular y la remodelación de la pared miocárdica. Algunos de los fármacos anteriormente nombrados pueden mejorar la contractilidad miocárdica en ciertos casos y tienen, además, efectos sobre los vasos periféricos. Algunos son vasodilatadores ( dobutamina ), otros vasoconstrictores ( noradrenalina ) y otros pueden mostrar ambos efectos dependiendo de la dosis ( dopamina , adrenalina ). La amrinona y milrinona son inotrópicos positivos y vasodilatadores. El trabajo se define como el producto de la fuerza (F) por la distancia (d) y, en términos de función miocárdica, el “trabajo cardíaco” es el “trabajo sistólico” (TS) o el trabajo que realiza el corazón en cada latido. En el caso del VI, el TS es el VS multiplicado por la presión aórtica mediante la presión arterial media (PAM), donde esta última se corresponde con la fuerza, y el VS, con la distancia: TS = PAM × VS El trabajo del ventrículo izquierdo puede verse también como el área contenida dentro de la curva de presión y volumen, como la que se representa en la figura siguiente. El trabajo por minuto cardíaco o “ potencia cardíaca ” se define como el trabajo por la unidad de tiempo. En términos de función miocárdica, el trabajo por minuto cardíaco es el gasto cardíaco multiplicado por la presión aórtica: Potencia cardíaca = PAM × GC En ocasiones, el componente de trabajo por volumen se denomina “ trabajo útil ” o “ trabajo externo ” y el componente del trabajo por presión, “ trabajo
719 interno ”. Así, los incrementos en el GC (debidos a un aumento en el volumen sistólico, en la frecuencia cardíaca o en ambos) o los incrementos en la presión aórtica aumentarán el trabajo del corazón. En el TE se consume el 20% de la energía total, mientras que en el TI se consume el 80% restante. El TE se refiere al trabajo realizado durante la eyección de sangre en la sístole ventricular (trabajo sistólico) y es igual a la suma del trabajo presión-volumen ( Tpv ) o trabajo sistólico (TS) y el trabajo cinético o de aceleración (Ta). También se lo conoce como trabajo en volumen , porque se produce para cambiar el volumen ventricular: TE = TS + Ta El corazón en contracción isotónica, imprime una aceleración a la masa de sangre inerte en el ventrículo y, por tanto, una energía cinética que se suma al trabajo presión-volumen. Este trabajo es el trabajo de aceleración (Ta), que es la energía cinética (Ec = ½m × v^2 ), donde “m” es la masa sanguínea por latido y “v” es la velocidad de la sangre en ese latido). El TI o trabajo potencial se produce como consecuencia de los eventos cardiacos que llevan al músculo ventricular a la contracción isovolumétrica (no se convierte en trabajo mecánico), y en el cual ocurren movimiento de iones, estiramiento
