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Vol.16,no.1,enero-junio2016 / Revista Médica de la UniversidadVeracruzana 75
Artículo de Divulgación
RESUMEN
La biosíntesis del taxol tiene lugar en la familia Taxaceae, una familia de coníferas del orden Cupressales, que incluye espe- cies de Taxus de todo el mundo. La biomasa de las especies de Taxus contiene diferentes compuestos tales como los isopre- noides, flavonoides, fenilpropanoides y derivados del fenol. El taxol y compuestos análogos se utilizan para tratar el cáncer de seno, cabeza, cuello, pulmón y ovarios. Actualmente las ven- tas anuales de este medicamento, comercializado con el nom- bre de Taxol por Bristol-Myers Squibb, se calculan en 1, millones de dólares. Uno de los problemas más difíciles para la producción del taxol se debe a las bajas concentraciones que se encuentran en las subespecies de Taxus. Estos problemas pueden ser resueltos mediante cuatro métodos alternativos para obtener el taxol sin afectar a los bosques: síntesis total, semisíntesis a partir de su precursor natural, producción de taxol por hongos o bacterias y cultivo in vitro de callos, célu- las vegetales u órganos tales como el tallo, estróbilos y raíces, ya sea por sistemas de inmersión temporal o mediante el uso de biorreactores. Los principales objetivos de este artículo de revisión científica son: conceptualizar el significado de los ta- xoides y su importancia en el área de la oncología humana; definir el mecanismo de acción biológico-específico del taxol; las ventajas y desventajas de los métodos biotecnológicos al- ternativos utilizados en la producción del taxol tales como: la síntesis química total, la semisíntesis orgánica y mediante el cultivo in vitro de protoplastos; así como la producción de
Generalidades del fármaco Taxol: una revisión sistemática
Taxol generalities : a systematic review
Hebert Jair Barrales-Cureño1*^ , Angélica Farrera Roa 2 César Reyes Reyes^1 , Itzia Yamiri Hernández Flores1, Edgar García Arzate1, Salvador Chávez Salinas 1
1 División de Ingeniería en Biotecnología, Universidad Politécnica del Valle de Toluca. 2 Departamento de Ingeniería Bioquímica, Instituto Tecnológico de Tuxtla Gutiérrez *Autor de Correspondencia: Correo electró- nico: barrales.hebert@colpos.mx
Recibido: 07/19/ Aprobado: 28/04/
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la enzima taxadieno sintasa mediante ingenie- ría genética en microorganismos; finalmente se menciona la biosíntesis del taxol junto con sus compuestos análogos. Palabras clave: Taxol, cáncer, semisíntesis de Holton, citotoxicidad.
ABSTRACT
Taxol biosynthesis takes place in the Taxaceae family, a family of the order Cupressales conifers, including Taxus species from all over the world. The biomass of Taxus species containing different compounds such as isoprenoids, flavonoids, phenylpropanoids and derivatives of phenol. Taxol and analogues are used to treat breast cancer, head, neck, lung and ovarian, among others. Currently, the annual sales of this drug, sold under the name Taxol by Bristol- Myers Squibb, are estimated at 1,600 million dollars. One of the most difficult problems for the production of taxol is due to the low concentrations found in Taxus subspecies. These problems can be solved by four alternative methods for taxol without affecting forests: total synthesis, semi-synthesis from natural precursor of taxol production by fungi or bacteria and in vitro callus culture, plant cells or organs. The main objectives of this scientific review article are: conceptualize the meaning of the taxoids and its importance in the area of human oncology; define the mechanism-specific biological action of taxol; the advantages and disadvantages of alternative biotechnological methods used in the production of taxol such as total chemical synthesis, semi-organic synthesis and by in vitro protoplast culture;
and the production of taxadiene synthase enzyme genetically engineered microorganisms; taxol biosynthesis finally with their analogous compounds mentioned. Key words: Taxol, cancer, Holton semisynthesis, cytotoxicity.
INTRODUCCIÓN. La biosíntesis del taxol tiene lugar en la familia Taxaceae, en la que se incluyen 24 especies y 55 variedades. Conocida comúnmente como Tejo, es una planta gimnosperma que incluye especies de Taxus alrededor del mundo (entre las principales destacan: T. brevifolia de Norteamérica; T. baccata de Europa; T. x media , T. cuspidata y T. chinensis de Asia, T. canadensis de Canadá, T. globosa de México y dos híbridos reconocidos: Taxus x media como resultado del cruzamiento entre T. baccata y T. cuspidata y Taxus x hunnewelliana del cruzamiento entre T. cuspidata y T. canadensis ).
Aproximadamente más de 400 taxoides han sido aislados de Taxus spp., de los cuales cerca de 120 se han extraído tan sólo a partir del tejo japonés, T. cuspidata (Kobayashi & Shigemos, 2004). La biomasa (hojas, ramas, corteza y raíces) de todas las especies de Taxus contiene diferentes compuestos divididos en grupos tales como los isoprenoides, flavonoides, fenilpropanoides y derivados del fenol. Los taxoides son protoalcaloides diterpénicos, componente molecular clave y específico de las especies de Taxus , que incluyen tanto al taxol como a compuestos análogos (Altstadt et al., 2001). La estructura química del taxol contiene un núcleo de taxano, cuatro anillos
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aumenta o viceversa (Kolewe, Gaurav & Roberts, 2008). Las estrategias de elicitación mediante elicitores bióticos o abióticos para la estimulación y producción del taxol y compuestos análogos es una alternativa eficiente y factible en sistemas in vitro. Actualmente, el taxol se manufactura en los laboratorios Bristol-Myers Squibb en un proceso de semisíntesis de nueve pasos a partir del precursor 10-DAB, originalmente se aisló y purificó de especies como T. baccata en un proceso de multipasos. La corporación Aphios también manufactura taxol, utilizando un proceso de cuatro pasos mediante un costo factible y ambientalmente amigable (Kewal, 2013).
Este proceso produce 10-diacetil baccatina III, un precursor de los taxoides y la cefalomanina como subproducto, que pueden ser semi- sintéticamente transformados a taxol en un proceso de tres pasos. Aunque la semisíntesis es eficiente, la purificación de los precursores a partir de los tejidos vegetales es difícil. Por otro lado, el aislamiento del taxol en cultivos de células de Taxus requiere menos pasos que la purificación del tejido intacto (Barrales et al., 2015). Por lo tanto, los cultivos celulares pueden producir un rango de taxol y taxoides análogos que pueden proveer una alternativa biotecnológica viable, para el conocimiento de la bioquímica, enzimología y biología molecular de la biosíntesis de los taxoides (Zhong, 2002).
Mecanismo biológico y actividad anti-cáncer del taxol
Clínicamente, el cáncer es el nombre de un gran conjunto de enfermedades, varía en: la
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edad de comienzo, tasa de crecimiento celular, estado de diferenciación celular, porcentaje de detectibilidad del diagnóstico (biopsia, microscopia), invasión, potencial metastásico, respuesta al tratamiento y pronóstico. El cáncer ocurre cuando las células continúan dividiéndose al formar nuevas células sin ningún control, ni orden. Normalmente, las células se dividen cuando el cuerpo las necesita, si se dividen cuando no se necesitan, se forma una masa de exceso de tejido, llamada tumor (Barrales & De la Rosa, 2012). Los tumores pueden ser benignos (no cancerosos) o malignos (cancerosos). Las células de los tumores malignos pueden dañar e invadir tejidos y órganos cercanos. Las células cancerosas pueden también desprenderse del tumor maligno y viajar a través del torrente sanguíneo para formar nuevos tumores en otras partes del cuerpo, proceso denominado metástasis. El taxol se utiliza comúnmente como uno de los agentes antimitóticos más potentes para una gran variedad de tumores cancerosos en: seno, pulmón, ovario, linfoma, esófago, vejiga, endometrio, cuello del útero, cáncer de cabeza y cuello (Woo, Miao, Pelayo & Woolf, 1994). Varios estudios reportan el uso del taxol para tratar otras enfermedades como las disfunciones renales y la artritis reumatoide (Arsenaulta, Lhotáka, Hunter, Banquerigoc & Brahn, 1998). El mecanismo de acción del taxol involucra la unión en la β-subunidad de la tubulina, al promover la polimerización de la tubulina e inhibir la despolimerización o el desensamblamiento de los microtúbulos (Xiao, Verdier-Pinard, Fernández-Fuentes, Burd, 2006). El taxol en concentraciones subnanomolares bloquea la mitosis e inhibe la proliferación
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celular. La determinación de la conformación del complejo microtúbulo-taxol se complica ante la imposibilidad de cristalizar microtúbulos (Lowe, Downing & Nogales, 2001). Aunque se ha determinado la estructura del dímero de α/β tubulina mediante difracción de rayos X a una resolución de 3,5 Å a partir de láminas de tubulina inducidas por zinc y estabilizadas con taxol (Lowe, Downing & Nogales, 2001). El heterodímero de α/β tubulina es la unidad básica que compone los microtúbulos. La tubulina es una proteína altamente conservada entre todos los organismos eucariotas. Cada monómero de tubulina tiene unos 450 aminoácidos y un nucleótido de guanina; existen muchos isotipos de cada uno y ambos son susceptibles de sufrir multitud de modificaciones postraduccionales. La estructura de cada monómero consiste en un núcleo de dos láminas β rodeadas de hélices α y se divide en tres dominios funcionales: el dominio amino terminal que contiene la región de unión a nucleótido con un plegamiento tipo Rossmann, común en las proteínas que unen nucleótidos, formado por seis cadenas β paralelas alternando seis hélices α, un dominio intermedio que comprende el sitio de unión a taxol y contiene cuatro cadenas β y tres hélices α y un dominio carboxilo terminal que consta de dos hélices antiparalelas y forma parte de la cara externa del microtúbulo siendo, probablemente, la zona de unión de las proteínas motoras y las proteínas asociadas a microtúbulos (Downing & Nogales, 1999). Los farmacóforos responsables de la unión de la tubulina son el excepcional anillo de oxetano, el benzoato en C2, el acetato en C4, y la cadena lateral de benzoilfenilisoserina en N-C13 (Downing & Nogales, 1999).
El taxol inhibe la despolimerización de los microtúbulos debido a que interfiere con los contactos laterales entre los protofilamentos, desde que interactúa con la N-terminal final y el bucle M, el cual se involucra en interacciones laterales con los microtúbulos. Por otro lado, el taxol induce la hiperfosforilación de Bcl- (una proteína antiapoptótica) para promover la apoptosis. La activación de enzimas que controlan el ciclo celular, por ejemplo, la quinasa cdc2 (control-2 de la división celular) y la inducción de TNF-α, una citocinina que se caracteriza por ser citotóxica en células cancerosas, que también contribuyen a la apoptosis. Además, el taxol inhibe la actividad de la arilamina de la N-acetiltransferasa (NAT) y su expresióngénica. Esto afecta el proceso mitótico normal y eventualmente resulta en muerte celular (Schrijvers & Vermorken, 2000).
Síntesis química total del taxol
La complejidad molecular del taxol ha cautivado a los químicos sintéticos desde el informe de su dilucidación estructural en el año 1971. El taxol es un diterpeno perteneciente a la clase de productos naturales, que se distingue por presentar un sistema de anillos tricíclicos 6-8- 6 altamente oxigenados con una distintiva cadena lateral del grupo éster. Del total de los once centros quirales presentes en el esqueleto molecular del taxol, el anillo de seis miembros que lleva un grupo funcional oxetano contiene cinco centros quirales contiguos. Seis síntesis químicas totales independientes para producir taxol se han llevado a cabo (Kingston, 2001). Las dos primeras síntesis, que se publicaron en 1994,
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Sin embargo, también se debe reconocer que la síntesis más eficiente lograda hasta la fecha aún no puede emplearse para suministrar elevadas cantidades de taxol a una escala adecuada para proporcionar una terapia global (0,4 % de rendimiento sería prohibitivo en relación con el costo de los bienes y fabricación), debido a que se requieren al menos 2 g de taxol para un completo régimen de tratamiento antitumoral durante varios meses en un paciente enfermo de cáncer (Morihira et al., 1998; Mukaiyama et al., 1999; Xiong, Yang, Zhao & Wang, 2013). Por otra parte, el taxol no es de ninguna manera un producto único en este aspecto en cuanto a rendimientos. De hecho, el número total de agentes medicinales aislados de forma natural (en todas las áreas terapéuticas) que se han producido a gran escala mediante la síntesis total es menor a cuatro, esto es una estadística impactante que parece contradecir fuertemente la noción generalizada de que la síntesis total debe ser un “campo maduro”. Semisíntesis orgánica del taxol En 1998, Patel et al ., reportaron la semisíntesis del taxol a partir de 10-diacetil baccatina III, obtenida de hojas de árboles de T. brevifolia , y en ese mismo año, la compañía BMS (Nueva York), comercializó la producción de taxol por este método (Patel, 1998). El método semisintético de Holton es actualmente una de las rutas comercialmente viables para la producción de taxol (Figura 2).
Figura 2. Esquema de la semisíntesis de Holton del fármaco taxol me- diante 10-diacetil bacca- tina III y el precursor sin- tético beta-lactama de la cadena lateral de N-ben- zoilfenilisoserina. TIPS: triisopropilsilil; TES: trie- tilsilil; EE: etoxietilo. (Mo- dificado de Patel, 1998).
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Sin embargo, este método tiene ciertas limitaciones porque la extracción de los precursores del material vegetal dependen de la variación significativa en su contenido de taxoides a causa de factores epigenéticos y ambientales. Además, como ya se ha señalado es limitado por el crecimiento lento de los tejos y por la purificación difícil y costosa de los precursores, a partir del tejido vegetal, dado las abundantes resinas fenólicas y lípidos que se encuentran en los árboles. Tanto el taxol como su análogo el taxotere, se han producido semi-sintéticamente a través de la acilación de 10-deacetilbaccatina III, pero conlleva bajos rendimientos de producción y efectos secundarios irreversibles e indeseables en pacientes con cáncer debido al compuesto (Barrales & Soto, 2012; Zu et al., 2006).
Producción de taxol a través de cultivos de protoplastos
Se han aislado protoplastos (células sin pared celular) viables a partir de callos de veinte días de edad de T. yunnanensis. Estos protoplastos se cultivaron y mantuvieron en medio B5 con vitaminas, suplementado con 0,45 M de fructosa, 3,0 mg L-1^ de 2,4-D y 0,1 mg L-1^ de cinetina (Luo, Mu & Gu, 1999). Los protoplastos derivados de tales colonias variaron en términos de crecimiento y producción de taxol. Aunque estas colonias no fueron promisorias para la producción de taxol, proveen una fuente importante para obtener futuras líneas celulares con alta producción de taxol después de la mutagénesis. Aoyagi reportó seis veces más acumulación de taxol en cultivo de protoplastos de T. cuspidata después de la inmovilización en gel de agarosa en cultivos de
matraces, comparado con los cultivos celulares (Aoyagi, DiCosmo & Tanaka, 2002), siendo una alternativa biotecnológica promisoria para la producción de taxoides.
Biosíntesis del taxol y compuestos análogos La ruta de la biosíntesis del taxol aún no está dilucidada completamente (Mustafa, Yinghua, Robert, Rodney & David, 2011; Hezari, Lewis & Croteau, 1995; Han et al., 1994; Huang, Huang, Wildung, Croteau & Scott, 1998; Huang, Roessner, Croteau & Scott, 2001). Existen más de 400 estructuras de taxoides que se conocen por tener propiedades farmacológicas (Baloglu & Kingston, 1999; Itokawa, 2003). Estos compuestos pueden desempeñar un papel importante en la defensa del árbol (Daniewski et al., 1998), como antibióticos (Young, Michelotti, Swindell & Krauss, 1992) o toxinas para disuadir a los mamíferos herbívoros (Ogden, 1988). El núcleo de taxano se forma a través de la ruta plastidial de 2-C-metil-D-eritritol 4 fosfato (MEP) (Eisenreich, Menhard, Hylands, Zenk y Bacher, 1996), en la que el isopentenil difosfato (IPP) y el dimetilalil difosfato (DMAPP), precursores universales de todos los terpenos (Rohmer, 1999), se construyen a partir de piruvato y gliceraldehído- 3-fosfato a través del intermediario 1-desoxi-D xilulosa-5-fosfato (DXP) (Eisenreich, Rohdich & Bacher, 2001; Kuzuyama & Seto, 2003; Koepp et al., 1995).
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posición para es prácticamente inactivo, mientras que esta sustitución en posición meta da lugar a una molécula unas seis veces más citotóxica que el taxol (Chaudhary et al., 1994). Al igual que la cadena lateral de C-2 la de C-13 admite ciertas modificaciones pero su presencia es esencial para la actividad biológica de la molécula (Kingston, Bane & Snyder, 2005).
Figura 3. Ruta de biosíntesis del fármaco taxol (Modificado de Barrales, Chávez y Reyes, 2015).
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Forma farmacéutica y dosis.
El taxol presenta solubilidad acuosa baja, disolviéndose en agua a 25 ºC en una concentración de 0.55-0.59 μg/mL. La molécula del taxol es sensible a la luz y el pH, y durante su descomposición se forman productos biológicamente inactivos. El taxol se administra en forma inyectable vía intravenosa y en la formulación se utiliza un vehículo para drogas insolubles en agua, compuesto por partes iguales de Cremofor (aceite de ricino polioxietilado) y etanol deshidratado. El taxol así vehiculizado se diluye con solución inyectable de glucosa al 5% y cloruro de sodio al 0.9%; la concentración de taxol no debe exceder de 1.2 mg/mL. Estas soluciones se mantienen estables durante 24 h y se pueden controlar turbidimétricamente en forma visual. Para mejorar la dispersión y asegurar la estabilidad de los preparados, se han propuesto otras formulaciones con vehículos emulsionantes y disolventes como DEHP (di-2-etilhexil ftalato), PVC, ésteres de triricinoleato de glicerilo etoxilados, entre otros. En los humanos, el taxol se metaboliza principalmente por el citocromo P450 (CYP) 2C8 y por el CYP3A4. El metabolismo mediado por CYP2C8 comienza con la formación de 6α-hidroxi-paclitaxel, mientras que el metabolismo mediado por CYP3A4 comienza con la formación de 30-p-hidroxipaclitaxel. Ambos metabolitos se metabolizan por CYP3A y CYP2C8, respectivamente, para formar 6α,3´-p- dihidroxipaclitaxel.
Fitoquímica de Taxus spp.
Las especies del género Taxus también contienen compuestos no alcaloídicos, no contienen canales secretores y por lo tanto no contienen oleo-resinas, presentan por lo tanto ácido fórmico, efedrina, bis-flavonoides y rodoxantina (pigmento carotenoide presente en el arilo que envuelve a las semillas de Taxus spp., no es tóxico y contiene glúcidos). En sus ramas presenta heterósidos del tipo taxicatina o taxicantósido), el aglucón taxicantigenina (éster dimetílico del foroglucinol), forma enlace O-glucosídico con una molécula de glucosa. Las taxinas están presentes en las hojas y semillas. El arilo no contiene taxinas. Las taxinas representan el 0.5 a 2% de alcaloides totales, la mezcla se denomina taxina, con varios compuestos complejos con un esqueleto diterpénico no nitrogenado, polihidroxilados y parcialmente esterificados con ácido acético y ácido dimetilamino-3-fenil- propiónico (Barrales, Reyes y Chávez, 2015).
CONCLUSIONES
El espectro de enfermedades neoplásicas que se tratan con taxol son: carcinoma de ovario avanzado, carcinoma gástrico, carcinoma de colon, carcinoma escamoso de cabeza y cuello, adenocarcinoma metastásico de mama, carcinomas testiculares, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma metastásico, leucemia linfoblástica aguda y leucemia mielocítica aguda. El taxol es una biomolécula altamente funcionalizada lo que dificulta en gran medida su síntesis por métodos exclusivamente
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Artículo de divulgación
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