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SECCION II:
CAPITULO 8
DROGAS PARASIMPATICOLITICAS O ANTICOLINERGICAS.
Malgor - Valsecia
INTRODUCCION
Las drogas anticolinérgicas pueden ser divididas de acuerdo con el tipo de receptor que bloquean, en dos grandes grupos:
I.Bloqueadores muscarínicos: anticolinérgicos postaganglionares o verdaderos parasimpaticolíti- cos.
II.Bloqueadores nicotínicos: que a su vez pue- den ser clasificados en dos subgrupos: a)Anticolinérgicos ganglionares o ganglioplé- jicos. b)Anticolinérgicos neuromusculares o blo- queadores neuromusculares.
Las acciones específicas del parasimpático (PS) son aquellas que surgen de la estimulación de los receptores muscarínicos ubicados en la terminal postganglionar neuroefectora. Por eso los agentes antimuscarínicos, bloqueadores postganglionares, son los verdaderos agentes parasimpaticolíticos. El prototipo es la atropina , droga antagonista competitiva de la acetilcolina que es capaz de desencadenar todas las acciones parasimpaticolí- ticas, a través del bloqueo de los receptores mus- carínicos del parasimpático.
Los agentes antimuscarínicos tienen poca acción sobre los receptores nicotínicos del ganglio autó- nomo y de la placa neuromuscular. Se requieren dosis más grandes que las terapéuticas, de atropi- na, para producir algún bloqueo de estos recepto- res nicotínicos. Efectos un poco más evidentes sobre estos receptores se obtienen con análogos cuaternarios de la atropina. A los efectos prácti- cos, debe considerarse que los receptores nicotí- nicos no son afectados en dosis terapéuticas de los agentes antimuscarínicos.
En el SNC, la acetilcolina cumple como neuro- transmisor importantísimas funciones. Se estima que los receptores colinérgicos de la médula espi- nal son preferentemente de tipo nicotínico y los del cerebro en zonas subcorticales y corticales, de tipo nicotínico y muscarínico. La atropina y los parasimpaticolíticos, pueden en general, atravesar la barrera hematoencefálica, y bloquear los recep- tores muscarínicos del encéfalo. De allí surgen los agentes anticolinérgicos centrales, de mayor ca- pacidad que la atropina para ingresar al SNC. Los fármacos antiparkinsonianos anticolinérgicos cen- trales, que bloquean los receptores colinérgicos de los núcleos de la base constituyen ejemplos de drogas parasimpaticolíticas de acción central. En este caso los compuestos terciarios atraviesan mejor la barrera hematoencefálica.
En casos de intoxicación con drogas atropínicas y afines, los efectos sobre el SNC son mixtos, ob- servandose una estimulación al comienzo seguida de una profunda depresión posterior. Posiblemente las acciones observadas sean el producto del bloqueo de los receptores muscarínicos y nicotí- nicos, afectandose funciones importantes del SNC. El conocimiento de la ubicación de los receptores muscarínicos y las acciones fisiofarmacológicas que se desencadenan por su activación constitu- yen un elemento fundamental para el estudio del sistema colinérgico y su bloqueo. Como dijimos, la atropina es la droga prototipo de los agentes anticolinérgicos o parasimpaticolíticos existiendo solo algunas diferencias de intensidad de efectos y farmacocinéticas. Existen además agentes pa- rasimpaticolíticos selectivos como la pirenzepina por ejemplo, que es capaz de bloquear selectiva- mente los receptores muscarínicos M1 de la célu- la parietal de la mucosa gástrica, e impedir la
influencia parasimpática sobre la secreción de ácido clorhídrico y pepsinógeno. La pirenzepina en las dosis clínicas usadas, no bloquea o lo hace en forma insignificante, los otros receptores colinér- gicos. El campo de los anticolinérgicos selectivos tiene una importante proyección terapéutica futura, en tal sentido son numerosas las investigaciones que se llevan a cabo en la actualidad, tratando de encontrar nuevos agentes anticolinérgicos selec- tivos útiles en la terapéutica, como ya se mencio- nara. Se ha podido determinar la existencia de re- ceptores muscarínicos selectivos en el corazón, en el músculo liso gastrointestinal, en glándulas lagrimales y en el SNC. La metoctramina, por ejemplo, es un antagonista selectivo de los recep- tores M2 cardíacos, que aunque aún esté a nivel experimental tiene interesantes posibilidades tera- péuticas futuras.
Se tomará a la atropina para la descripción de las acciones de los agentes parasimpaticolíticos.
No todos los receptores muscarínicos tienen la misma sensibilidad a la atropina:
Dosis bajas de atropina inhiben: -la secreción salival -la secreción bronquial -la secreción sudorípara
Dosis medianas de atropina producen además: -midriasis -inhibición de la acomodación -taquicardia (palpitaciones) -broncodilatación
Dosis grandes de atropina producen además: -inhibición del tono y la motilidad gastrointestinal y del árbol urinario.
Dosis aún mayores de atropina producen aparte de las consignadas: -inhibición de las secreción gástrica (solo la fase primaria, no se inhibe la secreción hormono-de- pendiente).
Sobre el SNC la atropina produce: -con dosis bajas : ligera estimulación medular y de centros cerebrales superiores.
-con dosis altas , tóxicas, gran excitación central, inquietud, desorientación, alucinaciones o delirio.
-con dosis aún más altas , gran intoxicación, de- presión del SNC, colapso circulatorio, depresión respiratoria, coma. Muchos de los derivados sintéticos carecen de las acciones centrales porque no pasan la barrera he- matoencefálica.
ORIGEN Y QUIMICA DE LOS ANTICOLINERGI- COS
Los anticolinérgicos pueden tener un origen natu- ral (atropina, scopolamina) sintético ó semisin- tética.
- Origen natural : Los principales anticolinérgicos son alcaloides obtenidos de algunas especies solanáceas, ampliamente distribuidas, la atropina proviene de la “Atropa belladona” o de la “Datura stramonium”. La scopolamina es un alcaloide que se extrae del “Hyocinus niger” o de la “Scopola carnícola”. Ambos principios activos son ésteres del ácido “trópico con una base orgánica com- pleja:
-Atropina: ácido trópico + tropanol o tropina.
-Scopolamina: ácido trópico + scopolamina.
-Homatropina: ácido mandélico + tropina (semisin- tético).
La formación del éster es esencial para la activi- dad antimuscarínica. Ni la base, ni el ácido libres, poseen acción bloqueadora. La atropina y la sco- polamina poseen un grupo amino terciario y en una ubicación especial, similar a la acetilcolina, poseen también un carbono asimétrico.
ACETILCOLINA
ATROPINA
La atropina es la d-l-hiosciamina , forma racémi- ca, pero la actividad antimuscarínica se debe prin- cipalmente a la forma levógira natural (l- hiosciamina) que es 50-100 veces más potente que el d-isómero.
La scopolamina es la l-hioscina.
3.Tracto gastrointestinal: -Síndrome ulceroso, gastritis (pirenzepina). -Cólico intestinal (antiespasmódico) -Colon irritable con constipación espástica.
4.Aparato respiratorio: -Asma bronquial (Bron- codilatación: Ipratropio). -Para reducción de secreciones naso-traqueo- bronquiales: medicación preanestésica.
5.Uso oftalmológico : -Midriasis -Estudios de fondo de ojo (retina) -Para prevención de sinequias de uveítis ó iridoci- ditis. -Abscesos de córnea -Hipemas
FARMACOCINETICA
Los alcaloides naturales se absorben por vía oral e incluso por la conjuntiva. Disueltos en vehículos apropiados también pueden absorberse por piel. Los anticolinérgicos derivados amónicos cuaterna- rios, atraviesan con dificultad la barrera hematoen- cefálica (por lo que casi no producen efectos en el SNC) y también se absorben menos en intestino.
Se distribuyen completamente, sobre todo la atro- pina. Los derivados cuaternarios no atraviesan fácilmente las membranas celulares. La atropina tiene una vida media de 2-4 horas y aproximada- mente el 60% se elimina en forma inalterada por orina. El resto sufre hidrólisis y conjugación para su excreción. Los efectos oculares son de dura- ción mucho más prolongada que en otros órganos y sistemas.
ACCIONES FARMACOLOGICAS 1.Sistema nervioso central: La atropina en dosis terapéuticas produce una ligera estimulación del SNC, de la médula y de algunos centros cere- brales superiores. Una estimulación vagal puede ser evi dente con pequeñas dosis con producción de bradicardia refleja, que con dosis ligeramente mayores, a medida que se produce el bloqueo de los receptores colinérgicos en el nódulo S-A, se transforma en taquicardia.
La scopolamina produce efectos sedativos amne- sia y depresión del SNC. Con dosis tóxicas, tanto atropina como scopolamina producen gran excita- ción central, agitación, alucinaciones, delirio atro-
pínico y finalmente depresión, coma, colapso car- diovascular y respiratorio.
Actividad antitremor : Los anticolinérgicos tienen efectos antiparkinsonianos, produciendo una mejo- ría de los síntomas clásicos del Parkinson: rigidez y temblor. Los efectos sobre la bradicinesia son menos marcados. El antagonismo con la acetilco- lina a nivel de los núcleos de la base y el sistema estriado, produce las mencionadas acciones. La enfermedad de Parkinson tiene como base fisiopa- tológica una deficiencia nigroestriatal de dopamina y una mayor actividad estimulatoria por parte de la acetilcolina. Los agentes anticolinérgicos centra- les como el trihexifenidilo o el biperideno, en com- binación con drogas dopaminérgicas (L-Dopa), constituyen la base farmacológica actual para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Efectos anticinetósicos : los anticolinérgicos, principalmente la scopolamina, son efectivos en el tratamiento del mareo por movimiento, sobre todo usados preventivamente, posiblemente actuando sobre el aparato vestibular. La scopolamina puede administrarse por vía oral o por medio de parches de absorción transcutánea continua.
2.Aparato cardiovascular: Como se mencionó anteriormente, dosis bajas de atropina, por reflejo vagal puede producir una leve disminución de la frecuencia cardíaca. Este efecto también podría deberse al bloqueo de los receptores M1 postgan- glionares inhibiendo parcialmente la acción de la acetilcolina a nivel neuronal. Dosis mayores de atropina bloquean los receptores M2 del nódulo sino-auricular, produciendo una evidente taquicar- dia (30-40 latidos más luego de la administración de 2 mg de atropina).
Estos efectos cardiovasculares pueden ser útiles en el tratamiento de las crisis vasovagales que cursan con gran bradicardia e hipotensión y para la terapéutica de la descarga vagal excesiva que suele acompañar al intenso dolor del infarto de miocardio y otras patologías muy dolorosas o a la estimulación del seno carotídeo, con presión de los globos oculares o inyección de sustancias de contraste en la cateterización cardíaca.
La atropina no posee efectos directos sobre las ar- teriolas de la periferia (posiblemente porque care- cen de inervación periférica) pero contrarresta efi- cientemente la vasodilatación y la hipotensión arterial que pueden producir altas dosis de esteres
de la colina. Ello ocurre porque el capilar y las arteriolas poseen receptores muscarínicos. En la intoxicación atropínica puede observarse sin em- bargo una vasodilatación en zonas específicas que produce el típico rubor atropínico de cara y tronco.
La metoctramina, la himbacina, el compuesto AFDX-116 y la gallamina bloquean selectivamente los receptores M2 cardíacos. De ellos la metoctra- mina posee potenciales usos terapéuticos.
3.Aparato gastrointestinal: La motilidad y el tono G-I son inhibidos por atropina y los agentes antimuscarínicos. El músculo liso se relaja y los movimientos propulsivos disminuyen o se anulan. El tiempo de vaciamiento gástrico se prolonga y el tránsito intestinal disminuye. Con dosis tóxicas la atropina produce una parálisis del músculo liso gastrointestinal que puede durar 2-3 días. Los efectos antiespasmódicos convenientes en la terapéutica de los dolores cólico abdominales, se basan en las denominadas acciones antimuscarí- nicas.
Las secreciones digestivas son también inhibi- das o anuladas por la atropina. Con altas dosis, la secreción (ácido clorhídrico, pepsina y mucina) es eficientemente reducida, principalmente la secre- ción basal y menos la secreción inducida por el estímulo alimenticio, alcohol o la nicotina. Sin em- bargo las dosis de atropina dan inevitablemente una serie importante de efectos adversos: seque- dad de boca, taquicardia, palpitaciones y ciclople- jía. La pirenzepina, por el contrario y por su selec- tividad por los receptores M1 puede producir las mismas acciones útiles descriptas sin desarrollar los efectos adversos. La felenzepina es un análo- go de la pirenzepina, bloqueador M1, de mayor potencia.
Como en el aparato digestivo existen hormonas lo- cales, otros mediadores químicos y actividad neu- ronal no colinérgica, que también son importantes en la regulación y modulación de las funciones gastrointestinales, la acción antimuscarínica aun- que sea máxima, no puede producir nunca anula- ción de las funciones G-I.
4.Aparato respiratorio: Los agentes antimusca- rínicos pueden ser de utilidad en el tratamiento del asma bronquial. Tanto el músculo liso de los bron- quios y bronquiolos como las glándulas secreto- rias traqueo-bronquiales poseen inervación coli-
nérgica y receptores muscarínicos. El bloqueo de los mismos con dosis apropiadas de atropina produce broncodilatación e inhibición de las secre- ciones. Esta última acción es particularmente evidente si se encuentran excesivamente incre- mentadas. La atropina produce sin embargo una disminución de la actividad de las células del epi- telio bronquial y del clearance mucociliar, en pa- cientes con inflamación de la mucosa respiratoria.
El bromuro de ipratropio es un agente antimus- carínico que administrado localmente en ae- rosolterapia se absorbe muy escasamente y por eso carece prácticamente de efectos sistémicos. Además no atraviesa la barrera hematoencefálica. Desarrolla de esta manera acciones broncodilata- doras y de inhibición de las secreciones respirato- rias. En pacientes asmáticos, el efecto broncodi- latador es menor que el de los agonistas adrenér- gicos beta-2. La respuesta broncodilatadora del ipratropio depende en realidad, de la cuantía del componente parasimpático en la génesis de la broncoconstricción. Por eso en algunos pacientes la respuesta al ipratropio es muy buena y en otros es mucho menor. Sin embargo en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) el bromuro de ipratropio produce un efecto similar o más po- tente que los agonistas beta-2.
Además el ipratropio no produce una disminución del clearance mucociliar, efecto que se observa con la atropina y como dijimos carece de efectos antimuscarínicos sistémicos.
5.Tracto urinario : La atropina produce una relaja- ción de los músculos lisos de la pelvis renal, cáli- ces, uréteres y vejiga. Estos efectos pueden ser útiles para el tratamiento del cólico renal por litia- sis urinaria impactada, o para inhibir las contrac- ciones vesicales en casos de cistitis. El prifinio y el flavoxato, son agentes antimuscarínicos que parecen poseer cierta especificidad anticolinérgica en el árbol urinario.
6.Otros músculos lisos : la atropina puede produ- cir un moderado efecto relajante sobre el músculo liso de la vesícula biliar y conductos biliares. Los agentes antimuscarínicos pueden ser así, un ar- ma terapéutica complementaria para el tratamien- to del cólico biliar, sobre todo si se los utiliza en combinación con otras drogas de mayor efectivi- dad (nitritos por ejemplo)
-Taquicardia, palpitaciones muy evidentes. -Sequedad notable de mucosas y piel. -Hipertermia muy elevada (42-43ºC) -Dificultad para articular palabras por la gran se- quedad bucal. -Parálisis intestinal y vesical. -Midriasis severa. Fotofobia y congestión conjunti- val. Cicloplejía (parálisis de la acomodación). Vi- sión cercana borrosa. -Cefalea, inquietud, fatiga. Incoordinación muscu- lar. -Rubor atropínico: en cara, mejillas y tronco. -Excitación del SNC. Confusión. Alucinaciones vi - suales, sobre todo. Delirio “atropínico”. -En los casos más graves, potencialmente fatales: depresión bulbar, colapso circulatorio, coma y muerte por parálisis del centro respiratorio.
BASES FARMACOLOGICAS DEL TRATA- MIENTO DE LA INTOXICACION ATROPINICA
En casos de intoxicaciones leves o moderadas solo se debe realizar una estrecha observación, descender la temperatura corporal (baño con agua tibia) y esperar 24-48 horas la eliminación metabó- lica de la droga.
En casos más graves es racional la administra- ción de agentes parasimpaticomiméticos antico- linesterasa. Se prefiere la fisostigmina , en inyec- ción i.v. lenta (0.5 a 4 mg), porque atraviesa con mayor facilidad la barrera hematoencefálica y su- prime las alucinaciones, excitación y coma. La fisostigmina debe administrarse cada 2-3 horas, de acuerdo a una estrecha observación sintomato- lógica, ya que se metaboliza rápidamente. En caso de existencia de convulsiones puede ser conveniente administrar diazepam, i.v.
