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MECANISMO DEL ASMA
- Definición y naturaleza
- El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias.
- Se caracteriza por obstrucción variable del flujo aéreo, hiperreactividad bronquial y síntomas como tos, disnea y
sibilancias.
- Células inflamatorias clave
- Mastocitos: se activan por alérgenos y liberan mediadores de broncoconstricción (histamina, leucotrienos,
prostaglandina D₂).
- Eosinófilos: infiltran las vías respiratorias, contribuyendo a inflamación crónica y daño tisular.
- Linfocitos Th2 y ILC2: producen citocinas como IL-4, IL-5 e IL- 13 → inducen IgE, activan eosinófilos y favorecen
producción de moco.
- Inflamación de la vía aérea
- El epitelio bronquial libera mediadores inflamatorios y factores de crecimiento.
- Hay liberación de más de 100 mediadores inflamatorios, incluyendo citocinas, quimiocinas y proteasas.
- Se genera una inflamación persistente, incluso si el asma parece estar controlada.
- Remodelado de las vías respiratorias
- Cambios estructurales crónicos:
o ↑ grosor de la pared bronquial.
o ↑ número y tamaño de células del músculo liso.
o Deposición de colágeno subepitelial (fibrosis).
o Hipersecreción de moco.
obstrucción fija del flujo aéreo en casos graves.
- Curso clínico
- Suele comenzar en la infancia, mejora en adolescencia y puede reaparecer en edad adulta.
- Algunos pacientes presentan asma grave desde el inicio o evolución progresiva desde formas leves.
- Un subgrupo presenta un patrón inflamatorio tipo EPOC (más neutrofílico), con menor respuesta a corticosteroides.
MECANISMO DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTUVA CRÓNICA.
- Inflamación crónica de tipo diferente al asma
o Neutrófilos, macrófagos,
o Linfocitos T citotóxicos (Tc1) y Th17.
predomina en las vías respiratorias de pequeño calibre .
o Estrechamiento y fibrosis (bronquiolitis obstructiva crónica).
o Destrucción del parénquima (enfisema) → pérdida de alvéolos.
- Consecuencias fisiopatológicas
- Obstrucción al flujo espiratorio → atrapamiento de aire.
- Genera hiperinsuflación y dificultad para exhalar.
- Disnea de esfuerzo y limitación del ejercicio (por hiperinsuflación dinámica).
- Respuesta al tratamiento
o Dilatan vías periféricas → reducen el atrapamiento aéreo.
- Resistencia a corticosteroides:
o Inflamación en la EPOC es
menos sensible a esteroides inhalados (a diferencia del asma).
- Progresión de la enfermedad
- La obstrucción del flujo aéreo en EPOC es progresiva.
- Inflamación periférica mediada por múltiples citocinas y mediadores proinflamatorios.
- Comorbilidades frecuentes
enfermedades asociadas :
o Cardiopatía isquémica, HTA, insuficiencia cardíaca, diabetes, osteoporosis, depresión, anemia, sarcopenia.
- Parte del envejecimiento acelerado y multimorbilidad en pacientes con EPOC.
VIAS DE ADMINISTRACION DE FÁRMACOS
Medicamentos que pueden administrarse a los pulmones ® vía parenteral y también por inhalación
VIA INHALADA
Modo preferido ® efecto directo en las vías respiratorias ® particularmente para el ASMA y COPD.
Fármacos anticolinérgicos ® vía preferida para la administración de agonista b2 Y corticosteroides ® reducir los efectos
secundarios sistémicos.
Además, inhalar ® broncodilatadores inicio de acción más rápido (vs vía oral).
Tamaño de la partícula Es de 2- 5 μm de MMAD.
Partículas mas grandes ® asientan en las vías respiratorias
superior
Partículas pequeñas ® permanecerán suspendidas,
(exhaladas)
Farmacocinética El total del fármaco administrado ® 10 - 20% ingresa a las vías
respiratorias inferiores (pMDI) ® inhalador presurizado de
dosis media (convencional).
Fármacos con pesos moleculares elevado ® permanecen
mayor tiempo en las vías respiratorias.
ICS
(corticosteroide inhalado) ® ciclesonida es un
profármacos activo por esterasa en el tracto respiratorio.
Dispositivos para el suministro Inhaladores presurizados de dosis medidas: (pMDI)
- Convenientes, portátiles
- normalmente proporcionan 50-200 dosis del
medicamento
Cámaras espaciadoras
- Dispositivos espaciadores de gran volumen
- Entre el pMDI y el paciente reducen la velocidad de
entrada de las partículas a las vías respiratorias
superiores.
- Esto reduce la cantidad del fármaco que afecta la
orofaringe y aumenta la proporción inhalada hacia las
vias respiratorias inferiores
- Útiles ® para administrar medicamentos inhalados a
niños pequeños que puedan usar pMDI.
- Los niños hasta 3 años ® pueden usar un dispositivo
espaciador equipado con mascarilla facial.
Inhalador de polvo seco
- Polvo seco ® utilizando dispositivos que dispersan un
polvo fino por la turbulencia de aire inducida por
inhalación.
- Niños 7 años ® difícil usar DPI.
- DPI ® administrar péptidos y proteínas (insulina)
Nebulizadores
- 2 tipos
- Chorro ® utilizan el flujo de gas (aire u oxigeno)
- Ultrasónicos ® utilizan cristal piezoeléctrico que vibra
rápidamente y, por tanto, no requieren una fuente de
gas comprimido.
- Útiles para tratar exacerbaciones agudas (asma y
COPD). (Medicamento nebulizado puede inspirarse
durante la respitacion del volumen circurdante.)
Corticosteroides ® mejoran gradualmente la obstruccion de las vias respiratorias ® no tienen un efecto directo
sobre la contracción del musculo liso de las vias respiratorias. ® NO SON CONSIDERADOS BRONCODILATADORES.
AGONISTAS ADRENERGICOS b 2
TRATAMIENTO BRONCODILATADOR DE ELECCIÓN EN EL ASMA
Broncodilatadores más eficaces y mínimos efectos secundarios. CUANDO SE USAN CORRECTAMENTE
Agonistas b2 sistemicos (de acción corta) [isoproterenol ® (isoprenalina) o metaproterol] ® usarse como último recurso.
QUIMICA
AGONISTAS b2 SE BASA ® En sustituciones en la estructura
de catecolaminas de norepinefrina y epinefrina.
- Anillo catecol ® compone de: grupos hidroxilo en
las posiciones 3 y 4 del anillo benceno.
Norepi difiere de la epi solo por el grupo amino terminal.
Farmacos selectivos b2 inhalados en uso clínico ® tienen
una duración de acción similiar.
LABA ® inhalados
- Salmeterol, formoterol, ® tienen un efecto de
duración mas prolongado (12h). Broncodilatacion y
broncoproteccion.
- Formoterol ® sustituciones voluminosas en la
cadena alifático y lipofilicidad moderada. (permanece
en la membrana cerca del receptor ® fármaco de
liberación lenta)
- Salmeterol ® Cadena alifática larga y larga
duración ® unión de receptores en la hendidura
sináptica del receptor ® ancla el fármaco a la
hendidura.
Indacaterol, vilanterol, olodaterol ® duración de mas de
24h ® administración de una vez al dia.
MODO DE ACCIÓN
Ocupacion de los receptores b 2
- Da como resultado la activación de la via Gs
adenilciclasa (cAMP-PKA).
- Dando origen a eventos de fosforilación ® que
conducen a la relajación del músculo liso bronquial.
RECEPTORES ® localizan en varias celulas diferentes (vias
respiratorias) ® pueden tener efectos diferentes.
AGONISTAS PUEDEN CAUSAR BRONCODILATACION
INDIRECTAMENTE
al inhibir la liberación de mediadores de broncoconstricción
de células inflamatorias y de neurotransmisores de
broncoconstricción de los nervios de las vías respiratorias:
- Inhiben la liberación de mediadores
proinflamatorios (histamina, prostaglandina D₂,
LTD₄) desde
mastocitos pulmonares .
- Disminuyen el edema de mucosa bronquial.
- Aumentan la secreción de moco y el transporte
iónico, favoreciendo la eliminación mucociliar.
- Reducen la liberación de ACh al actuar sobre
receptores presinápticos de los nervios colinérgicos
→ menor broncoconstricción refleja.
RAPIDA ACCION BRONCODILATADORA ® atribuible a un
efecto directo sobre el musculo liso de todas las vias
respiratorias.
EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS
Inhibidores de los agonistas b 2
Sobre la liberación de mediadores ® por los mastocitos y la
fuga microvascular son claramente efectos antiinflamatorios
Lo que sugieren que los agonistas b2 pueden modificar la
respuesta inflamatoria aguda.
No parecen tener un efecto inhibidor significativo en la
inflamación crónica de las vías respiratorias de individuos.
asmáticos ® suprimida por los corticosteroides,
USO CLINICO
Agonistas b2 de acción corta:
SABA
- Broncodilatadores más utilizados y efectivos en el
tratamiento del asma aguda grave ® antagonismo
funcional de la bronconstriccion.
- Cuando se inhalan (pMDI & DPI) ® son
convenientes, fáciles de usar, de inicio rápido y sin
efectos secundarios significativos.
- VA: Nebulizacion (mas fácil y segura) > VI e igual de
eficaz.
Agonistas b 2 ® orales se indican ocasionalmente como
broncodilatadores adiconales. (albuterol y bambuterol) ®
liberación lenta.
FARMACOS
- Albuterol ® salbutamol
- Levalbuterol
- Metaproterenol
- Terbutalina
- Pirbuterol
Agonistas b2 de acción larga:
LABA
Salmeterol, formoterol, arformoterol
- Estos medicamentos tienen una acción
broncodilatadora y protegen contra
broncoconstricción durante 12h
- Mejoran el control del asma vs tratamiento regular
SABA
- LABA ® indicaterol, vilanterol y olodateol ®
administración de una vez al dia. Duracion de mas
de 24h
- Formoterol ® inicio rápido y es un agonista casi
completo
- Salmeterol ® agonista parcial con inicio de acción
mas lento.
- ASMA ® LABA nunca deben usarse solos ® pq no
tratan la inflamación crónica subyacente ® el
riesgo para la vida y de exacerbaciones fatales del
asma.
EPOC + LABA
- Broncodilatadores efectivos que se pueden usar
solos o + anticolinérgicos o ICS (corticoides
inhalados)
- LABA mejora los síntomas y la tolerancia al esfuerzo.
Tratamiento eficaz adicional a los ICS y mas eficaz que dosis
crecientes de ICS cuando el asma no se controla en dosis
bajas.
- Modulación de la transcripción génica:
- Inhibe translocación de NF-κB → ↓expresión de
genes proinflamatorios (asma, EPOC).
- Efectos en la apoptosis:
- Induce apoptosis en eosinófilos, neutrófilos y
linfocitos T.
- Reduce la proteína antiapoptótica Bcl-2.
Activación de HDAC (histona desacetilasa):
- ↑HDAC2 → potencia el efecto antiinflamatorio de
corticosteroides.
- Relacionado con inhibición de PI3K-δ activada por
estrés oxidativo
EFECTOS NO BRONCODILATADORES Beneficio clínico en el asma y en EPOC. Concentraciones
plasmáticas de menos de 10mg/L. Lo suficientemente bajas
de tal manera que estos efectos son pocos probables. ®
explica la acción broncodilatadora.
FARMACOCINETICA Y METABOLISMO - Intervalo terapéutico eficaz:
5 – 15 mg/L (efectos antiasmáticos pueden
presentarse con <10 mg/L).
Rápida y completa.
Gran
variabilidad interindividual → influida por el
metabolismo hepático.
Principalmente por CYP1A2.
Afectado por múltiples factores: edad, enfermedad
hepática, tabaco, dieta, fármacos.
- Individualización de dosis:
Requiere monitoreo plasmático (4 h postdosis en
liberación lenta) para alcanzar equilibrio.
En broncoconstricción aguda → puede requerir
mayores concentraciones.
Posible absorción retardada nocturna por postura
supina.
PREPARACIONES Y VIAS DE ADMINISTRACION Aminofilina IV:
- Éster soluble en agua (etileno diamina + teofilina).
- Usada en
asma aguda grave .
- Dosis de carga: 6 mg/kg IV en 20–30 min.
- Mantenimiento: 0.5 mg/kg/hora.
• Ajuste necesario si el paciente ya toma teofilina o si
hay factores que disminuyen su eliminación.
- Desuso progresivo: preferencia actual por
agonistas β ₂ nebulizados.
Teofilina oral (intermedia o liberación sostenida):
Liberación intermedia: (comprimidos, elixires) →
absorción rápida, pero con
fluctuaciones
plasmáticas → NO recomendada.
- Liberación sostenida: absorción lenta y constante
→ concentraciones plasmáticas estables (12–24 h).
o Dosis habitual: ~8 mg/kg/día, repartido en
2 dosis.
o Asma nocturna: 1 dosis nocturna puede
ser eficaz.
o No requiere control frecuente si se ha
alcanzado la dosis óptima, salvo sospecha
de toxicidad o cambio en eliminación.
Efectividad y seguridad:
- Aminofilina y teofilina de liberación lenta son
igualmente efectivas.
• Nota: la etilendiamina de la aminofilina puede causar
reacciones alérgica
USO CLINICO Aminofilina IV en asma aguda:
Menos eficaz que agonistas β₂ nebulizados.
- Uso reservado a pacientes no respondedores o
intolerantes a agonistas β₂.
- No se recomienda su uso combinado rutinario con
β₂ por aumento de efectos adversos sin mejora
broncodilatadora.
Teofilina oral:
- Utilizada como controlador en asma leve
persistente.
- Menos efectiva que bajas dosis de corticosteroides
inhalados (ICS).
Terapia combinada con ICS:
- Teofilina en dosis bajas puede mejorar el control
sintomático y la función pulmonar cuando los ICS no
son suficientes.
- Alternativa más económica que los LABA en terapia
complementaria
EFECTOS SECUNDARIOS Relación con la concentración plasmática:
o Mayor riesgo cuando Cp > 15 mg/L.
o Evitables si se mantienen entre 5 – 10 mg/L.
Efectos frecuentes:
o Cefalea, náuseas, vómitos, molestias
abdominales, inquietud
→ por inhibición de PDE4.
o Aumento de secreción gástrica → por
inhibición de PDE.
o Diuresis → por antagonismo de receptores
A₁.
Efectos neurológicos:
o Cambios de comportamiento, dificultades de
aprendizaje en niños.
Efectos cardiovasculares (a altas concentraciones):
o Arritmias → por inhibición de PDE
cardíaca y antagonismo de receptores A₁.
o Convulsiones → por antagonismo de
receptores A₁ centrales.
- Mayor eficacia se explica por su acción sobre el tono
vagal, predominante en EPOC.
- Reducción del atrapamiento aéreo → mejora de la
tolerancia al esfuerzo.
- Pueden ser el único broncodilatador efectivo ante
obstrucción por cambios geométricos de la vía
aérea.
OPCIONES TERAPEUTICAS SAMA – BROMURO DE IPRATROPIO
Presentaciones:
- Inhalador presurizado (pMDI)
- Nebulizado
Inicio de acción:
- Relativamente lento
- Máximo efecto:
30 – 60 min post-inhalación
Dosis y frecuencia:
- 3 – 4 veces/día en administración regular (no
intermitente)
Consideraciones clínicas:
- Uso sintomático, no de acción rápida.
- Actualmente reemplazado por LAMA (ej.: tiotropio)
en manejo crónico por mayor eficacia y duración.
ANTAGONISTAS MUSCARINICOS DE ACCION PROLONGADA Fármacos principales:
- Tiotropio: DPI (Spiriva), nebulización
- Glicopirronio, Umeclidinio → 1 vez/día
- Aclidinio → 2 veces/día
Selectividad de tiotropio:
- Se une a todos los receptores muscarínicos, pero se
disocia lentamente de M3 y M
- Se disocia más rápidamente de M2 → menor
interferencia con la inhibición vagal
Eficacia clínica:
- Tiotropio > Ipratropio (más duración, menos dosis,
menos efectos adversos)
- ↓ exacerbaciones, mejora la función pulmonar y
estado de salud en EPOC
- No modifica progresión de la enfermedad, pero sí ↓
mortalidad
Aplicación clínica:
- Broncodilatador de primera línea en EPOC
- Opción adicional en asma no controlada con
ICS/LABA
- No todos los pacientes asmáticos responden
INHALADORES COMBINADOS Motivo del uso combinado:
- Efecto broncodilatador aditivo entre agonistas β ₂ y
anticolinérgicos en EPOC.
- Permiten mejorar la función pulmonar sin necesidad
de aumentar la dosis de β₂ agonista, lo cual reduce
efectos adversos.
SABA + SAMA (uso común):
Albuterol/Ipratropio → combinación frecuente en
EPOC agudo.
LABA + LAMA (combinaciones disponibles):
- Indacaterol / Glicopirronio
- Vilanterol / Umeclidinio
- Olodaterol / Tiotropio
- Formoterol / Glicopirronio
- Formoterol / Aclidinio (2 veces al día)
Beneficios:
Mejor función pulmonar en comparación con uso
individual.
- Efecto variable sobre reducción de exacerbaciones.
EFECTOS ADVERSOS - Tolerancia general:
Bien tolerados; la absorción sistémica es baja.
Puede haber aumento de la respuesta
broncoconstrictora al suspender bruscamente.
Preocupación por posible reducción de secreción
→ moco más viscoso, aunque no demostrado
clínicamente .
- Efectos frecuentes (menores):
o Sabor amargo (ipratropio) → ↓
adherencia terapéutica
o
Sequedad bucal: 10 – 15% con LAMA
(desaparece con uso continuo)
o Retención urinaria: ocasional en ancianos
o Ipratropio nebulizado puede precipitar
glaucoma en ancianos (por contacto
ocular)
o Prevenir usando boquilla en lugar de
mascarilla
- Broncoconstricción paradójica (rara):
o Observada con
ipratropio nebulizado ,
posiblemente por:
§ Soluciones hipotónicas
§ Conservantes (cloruro de
benzalconio, EDTA)
o No descrita con LAMA o tiotropio
Antagonismo de receptores M₂ presinápticos, que
regulan negativamente la liberación de ACh.
CORTICOSTEROIDES
Los ICS (Inhaled Corticosteroids) son fármacos antiinflamatorios usados por vía inhalada para controlar la inflamación crónica
de las vías respiratorias, especialmente en el asma.
Impacto clínico:
Su introducción revolucionó el tratamiento del asma crónica, al reducir la necesidad de esteroides orales y sus efectos
adversos.
En asma:
- Considerados terapia de primera línea en todos los pacientes, excepto en casos muy leves.
- Disminuyen síntomas, exacerbaciones y mejoran función pulmonar.
En EPOC:
- Menor eficacia que en asma.
- Se reservan para casos graves con exacerbaciones frecuentes.
o Al suspenderse, puede reaparecer la
inflamación y la hipersensibilidad
EFECTO DE LOS CORTICOSTEROIDES SOBRE LOS
ADRENÉRGICOS Β₂
- Potencian los efectos de los agonistas β ₂ en el
músculo liso bronquial.
- Previenen y revierten la desensibilización de los
receptores β₂, especialmente en tratamientos
prolongados.
A nivel molecular:
Transcripción de genes que codifican para
receptores β₂ en el pulmón.
- ↑ Estabilidad del RNA mensajero del receptor β₂.
- Previenen el desacoplamiento del receptor β₂ de
su proteína Gs.
- Bloquean la regulación negativa de los receptores
β₂ en modelos animales.
Interacción sinérgica con agonistas β
- Los agonistas β₂ aumentan la translocación
nuclear de los receptores GR (glucocorticoides).
- Esto ↑ la unión del GR al DNA → mayor efecto
antiinflamatorio.
- Ambos mecanismos se potencian mutuamente.
FARMACOCINETICA La fracción del ICS inhalada actúa localmente en la mucosa
de las vías respiratorias.
Una parte también puede absorberse desde la mucosa
respiratoria y alcanzar la circulación sistémica.
Destino del fármaco inhalado:
orofaringe → se ingiere →
se absorbe intestinalmente y pasa por el
metabolismo hepático de primer paso.
- Esto disminuye la biodisponibilidad sistémica,
especialmente si el corticosteroide tiene alto
metabolismo hepático.
Uso de cámara espaciadora:
- Reduce el depósito orofaríngeo.
- Disminuye absorción sistémica.
- Recomendado en ICS en polvo seco o en dosis altas.
Enjuague bucal:
- Similar efecto al espaciador → elimina residuos
orales y reduce efectos secundarios locales.
ICS especiales (profármacos):
- Beclometasona (BDP) y ciclesonida → se activan
en el pulmón por esterasas.
- Budesonida y fluticasona → metabolizadas
extensamente → menor riesgo de efectos
sistémicos en dosis altas.
VIAS DE ADMINISTRACIÓN CORTICOSTEROIDES INHALADOS EN EL ASMA
Son el tratamiento de primera línea para pacientes con
asma persistente.
Deben iniciarse en todo paciente que requiera usar
agonistas β ₂ más de dos veces por semana.
Dosis y régimen:
- Eficaces en asma leve, moderada y grave, en niños
y adultos.
- Dosis bajas (≤ 400 μ g de BDP o equivalentes)
suelen ser suficientes.
- En pacientes con resistencia relativa a corticoides,
pueden requerirse dosis más altas (hasta 2,
μ
g/día) .
Frecuencia:
- Usualmente 2 veces al día.
- Algunos ICS permiten una sola dosis diaria
(fluticasona furoato, mometasona, budesonida,
ciclesonida).
Uso pediátrico:
- Los ICS son seguros y eficaces también en niños.
- Con dosis ≤ 400 μg/día no se ha demostrado
supresión del crecimiento.
- Nebulizados (ej. budesonida) útiles en niños
pequeños que no pueden usar dispositivos
convencionales.
Dispositivos de administración:
- Si se usan dosis >800 μg/día,
usar espaciador
para reducir depósito orofaríngeo y efectos adversos
locales.
CORTICOSTEROIDES INHALADOS EN LA EPOC Eficacia limitada:
Los ICS no muestran un efecto antiinflamatorio significativo en
la mayoría de pacientes con EPOC.
Posible resistencia activa:
Relacionada con la disfunción de HDAC2 inducida por estrés
oxidativo.
Casos donde pueden ser útiles:
- Pacientes con asma concomitante.
- Pacientes con EPOC grave (FEV₁ <50%) y
exacerbaciones frecuentes .
Evidencia clínica mixta:
- ↓ número de exacerbaciones, pero no reducen
mortalidad.
- Debe evaluarse con precaución si el beneficio es real
o reflejo de sesgos de análisis.
ICS orales:
- Usados en exacerbaciones agudas graves.
- Efecto limitado y transitorio.
Pacientes con fibrosis quística o bronquiectasias:
- Frecuentemente resistentes a corticosteroides
inhalados, incluso en dosis altas.
ESTEROIDES SISTEMICOS Indicaciones clínicas:
- Asma aguda grave, especialmente si:
o La función pulmonar es <30%.
o No hay respuesta adecuada a agonistas β₂
nebulizados.
Fármacos intravenosos:
- Hidrocortisona (elección):
o Inicio de acción rápido (5–6 h).
- Disfonía y ronquera → atrofia de cuerdas vocales
(hasta 40% de pacientes).
- Candidiasis orofaríngea (5%): prevenir con
enjuague bucal y espaciador.
- Irritación de garganta, tos post-inhalación.
- ↑ riesgo de neumonía en pacientes con EPOC (más
con fluticasona).
- No hay evidencia de mayor riesgo de tuberculosis.
CROMONES
- Cromoglicato de sodio (Cromolyn sodium):
o Derivado de la planta khella (viznaga), tradicionalmente usada en medicina egipcia.
o Protege contra la exposición a alérgenos.
o No posee efecto broncodilatador.
o Fármaco relacionado estructuralmente.
o Perfil farmacológico
similar al cromoglicato.
Ventajas:
- Buen perfil de seguridad, especialmente en niños.
Desventajas:
- Menor eficacia comparado con corticosteroides inhalados (ICS).
- Actualmente, uso limitado por la generalización del uso de ICS más potentes.
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA
Mecanismo de acción:
- Relajan el músculo liso e inhiben células inflamatorias.
- Aumentan los niveles de AMP cíclico (cAMP) intracelular.
PDE4:
- Isoforma predominante en células inflamatorias (mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, linfocitos T, macrófagos, nervios,
epitelio).
- Inhibidores de PDE4 → efectos antiinflamatorios en asma y EPOC.
En modelos experimentales:
- ↓ Infiltración eosinofílica y respuestas alérgicas en asma.
- Eficaces en EPOC inducido por humo de cigarro.
Uso clínico en EPOC
o Inhibidor oral de PDE4 aprobado para EPOC grave (FEV₁ <50% + bronquitis crónica + exacerbaciones
frecuentes).
o Dosis: 1 vez al día, vía oral.
o ↓
exacerbaciones , pero
poco efecto en síntomas y función pulmonar.
o Efectos adversos comunes: diarrea, náuseas, cefalea.
Consideraciones terapéuticas:
- PDE4D → efectos adversos (náuseas, vómitos).
- PDE4B → efectos antiinflamatorios → selectividad deseada.
- Fármacos selectivos de PDE4B podrían tener mejor índice terapéutico.
- Inhibidores inhalados no han demostrado eficacia.
- Inhibidores duales PDE3/4 (en nebulización) podrían ayudar en broncodilatación, pero su beneficio antiinflamatorio es
incierto.
ANTAGONISTAS DE MEDIADORES
Antihistamínicos (H₁):
- La histamina imita la respuesta asmática aguda.
- Escasa evidencia de beneficio clínico útil en el
tratamiento del asma.
- Antihistamínicos nuevos (cetirizina, azelastina)
pueden ser útiles, pero su efecto no está claramente
vinculado al bloqueo H₁.
- No se recomiendan para el tratamiento sistémico
del asma.
Antileucotrienos (antiLT): Inhiben los efectos de los LTc4/d4/e4, potentes
broncoconstrictores e inductores de inflamación eosinofílica,
secreción de moco, hiperreactividad y edema.
Fármacos:
- Inhibidores de 5 - lipooxigenasa (5-LO): Zileutón.
- Antagonistas de receptores LT₁: Montelukast,
zafirlukast, pranlukast.
Indicaciones clínicas:
- Eficaces en asma leve a moderada, como terapia
complementaria si no hay buen control con ICS.
- Pueden reducir el uso de agonistas β ₂ inhalados.
- Beneficio similar a duplicar dosis de ICS o a añadir
LABA.
- Útiles en rinitis alérgica.
Casos especiales:
- Asma sensible al ácido acetilsalicílico (AAS).
- Asma inducida por
ejercicio físico (eficacia similar a
LABA).
- No útiles en EPOC, aunque LTB₄ puede tener
potencial como diana terapéutica.
Efectos adversos
- Todos (zileutón, montelukast, zafirlukast) → riesgo
de disfunción hepática → monitoreo enzimático.
síndrome de Churg-Strauss
(vasculitis asociada a eosinofilia), especialmente si
se reduce tratamiento con esteroides.
- Se sugiere una asociación causal entre antiLT y la
aparición del síndrome en algunos casos
MUCORREGULADORES Hipersecresion de moco: Bronquitis cronica, EPOC, fibrosis
quistica y Asma
En la bronquitis cronica, la hipersecrecion de moco está
relacionada ® con la irritacion cronica por el humo del
cigarrillo, y piede implicar mecanismos neurales y activación
de neutrofilos ® liberar enzimas como elastasa de
neutrofilos y proteinasa 3 que ejercen poderosos efectos
estimulantes sobre la secrecion de moco.
Quimiasa derivada de los mastocitos ® potene secretagogo
de moco.
Sugiere que se puede desarrolar varias clases de farmacos.
- Farmacos anticolinergiocs sistemicos parecen reducir
la eliminacion mucociliar ® pero esto no se observa
en el bromuro de ipatropio ni con el bromuro de
tiotropio.
MUCOLITICOS Mecanismo de acción:
viscosidad del esputo al romper los
enlaces de disulfuro entre las glucoproteínas del
moco (mucinas).
- También actúan como antioxidantes → pueden
reducir la inflamación de las vías respiratorias.
Fármacos disponibles:
- N-acetilcisteína (disponible en EE.UU.)
- Reflujo gastroesofágico → se trata con antagonistas H₂ o inhibidores de bomba de protones (IBP).
- Tos crónica idiopática / por hipersensibilidad → puede deberse a hiperestesia neural de las vías respiratorias →
se estudian tratamientos para tos refractaria.
OPIÁCEOS COMO ANTITUSÍGENOS Mecanismo de acción:
- Actúan a nivel central, sobre los receptores
opioides μ (MOR) en el centro de la tos del bulbo
raquídeo.
- También podrían tener efecto
periférico sobre los
receptores de la tos en las vías respiratorias
proximales.
Ejemplos comunes:
- Codeína y folcodina (no disponible en EE.UU.):
o Uso común.
o Escasa evidencia de eficacia,
especialmente en tos posviral.
o Efectos adversos: sedación y
estreñimiento.
Morfina y
metadona :
o
Efectivas , pero se reservan para
tos
intratable en el carcinoma bronquial.
DEXTROMETORFANO (ANTITUSÍGENO NO OPIOIDE) Antagonista de receptores NMDA con efecto central.
Puede antagonizar también receptores opioides.
Eficacia clínica:
- De uso común en jarabes para la tos de venta libre.
Poca efectividad en la reducción de la tos.
- En niños con tos nocturna aguda, no se ha
demostrado superior al placebo.
Efectos adversos:
- A dosis altas puede causar alucinaciones.
- Tiene
potencial de abuso significativo .
ANESTESICOS LOCALES El benzonatato, un anestésico local, actúa periféricamente al
anestesiar los receptores de estiramiento ubicados en las vías
respiratorias, los pulmones y la pleura. Al amortiguar la
actividad de estos receptores, el benzonatato puede reducir
el reflejo de la tos. La dosis recomendada es de 100 mg, tres
veces por día y hasta 600 mg/día, si es necesario.
Aunque los estudios clínicos, poco después de su aprobación,
mostraran cierta eficacia, el benzonatato (200 mg) no fue
eficaz en la supresión de la tos experimentalmente inducida
(Dicpinigaitis et al., 2009).
Los efectos secundarios incluyen:
- Mareo
- Disfagia
- Convulsiones (en casos de ingestión aguda)
- Paro cardíaco (tras sobredosis)
NEUROMODELADORES La gabapentina y la pregabalina son análogos del GABA que
inhiben la neurotransmisión y han sido utilizados en
síndromes de dolor neuropático. Se ha demostrado que
benefician a los pacientes con
tos idiopática crónica , la cual
también puede implicar hipersensibilidad neural (Gibson y
Vertigan, 2015).
Los efectos secundarios comunes a dosis más altas incluyen:
Por esta razón, es habitual iniciar la terapia con dosis bajas.
