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REVISTA DEL INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS ISMAEL COSÍO VILLEGAS Octubre-Diciembre 2006, Segunda Época, Vol. 19 N o^4
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REVISIÓN
REV INST NAL ENF RESP MEX
V OLUMEN 19 - NÚMERO 4
OCTUBRE-DICIEMBRE 2006
P ÁGINAS: 309-
Evidencia del uso de metilxantinas en las
exacerbaciones de la EPOC
JESÚS ARELLANO MARTÍNEZ *
MA. DE L OURDES GARCÍA GUILLÉN ‡
- Médico residente del 3er año de Medicina Interna. Hospital General de Veracruz, Ver. ‡ Jefe del Servicio Clínico de Enfermedades de la Vía Aérea y Clínica de EPOC, INER Ismael Cosío Villegas. Trabajo recibido: 13-XI-2006; aceptado: 15-XII-
RESUMEN
Introducción: A las metilxantinas se les atribuyen efectos broncodilatadores, entre otros. Se recomien- dan en la enfermedad pulmonar obstructiva cróni- ca (EPOC) estable, cuando el tratamiento con β 2 agonistas y anticolinérgicos no es suficiente para mejorar los síntomas, en los estadios más avanzados de la enfermedad y en las exacerbaciones. Objetivo: Conocer la evidencia que res- palda el uso de metilxantinas en las exacerbaciones de la EPOC y otros be- neficios, además de su efecto bronco- dilatador. Métodos: Búsqueda computarizada en Medline y EMBASE de estudios con- trolados aleatorizados que compararon las metilxantinas (teofilina oral, ami- nofilina o doxofilina intravenosa) con- tra placebo para la exacerbación agu- da de la EPOC en enfermos atendidos en urgencias y en su hospitalización inmediata. Resultados: De 1,356 estudios de EPOC, sólo cinco cumplieron con los cri- terios de inclusión para el análisis. La evidencia obtenida fue la siguiente: Con respecto a la función pulmonar (VEF 1 ), la mayoría de los estu- dios no encontraron mejoría significativa, sólo en uno se obtuvo mejoría al tercer día de tratamiento; otro estudio mostró disminución de la PaCO 2 y li- gero aumento del pH a las 12 h, en el grupo de aminofilina vsplacebo. No hubo diferencias signi- ficativas en los días de hospitalización, calidad de vida y escalas de disnea. Las náuseas y el vómito
ABSTRACT
Introduction: Methylxantines are used for stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD), when there is need for an additional drug besides β 2 agonists and anticholinergics, in the more ad- vanced stages of the disease and during acute exa- cerbations. Among other effects, methylxantines are said to have bronchodilator properties. Objective: To review the evidence supporting the use of methylxantines during acute exacerbations of COPD , and the presence of other beneficial pro- perties besides their bronchodilator effects. Method: Medline and EMBASE computer search for aleatorized controlled studies comparing methyl- xantines (oral theophylline, intravenous aminophylline or doxophylline) vsplacebo. Results: Only five of 1,356 published studies ful- filled the inclusion criteria. The evidence showed no significant improvement in FEV 1 ; only one study showed a 70 vs40 mL improvement on day 3; there was also decrease in the PCO 2 and slight in- crease in the pH 12 hours after the use of amino- phylline. There was no significant improvement in length of stay, quality of life nor dyspnoea scales. Nausea and vomiting were more frequent in the methylxantine group. Conclusions: We need properly structured proto- cols with statistically significant results, to define the evidence based place for the use of methylxantines in the treatment of acute exacerbations of COPD.
Palabras clave: A m i n o f i l i n a , doxofilina, exa- cerbaciones de EPOC, medicina basada en evi- dencia, metilxan- tinas, teofilina, tratamiento. Key words: Ami- nophylline, doxo- phylline, evidence based medicine, exacerbation of COPD, methylxan- tines, theophylli- ne, treatment.
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Jesús Arellano Martínez y col.
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ACIDÉMOIB ARUTARETIL :CIHPARGIDEM
INTRODUCCIÓN
Las metilxantinas se utilizan desde hace más de
100 años para tratar la enfermedad pulmonar obs-
tructiva crónica (EPOC); a partir de la década de
1970 su uso se incrementó dramáticamente, aun-
que el patrón de prescripción no se basó en evi-
dencias de peso por la escasez de estudios para
evaluar sus resultados 1. Asimismo, aún hay con-
troversias en cuanto al mecanismo de acción,
efectos no broncodilatadores y toxicidad de estos
fármacos.
En la actualidad se indican junto con otros
broncodilatadores en los estadios severos de la
EPOC estable y en las exacerbaciones.
Mecanismo de acción
Farmacológicamente (Figura 1), las metilxantinas
se caracterizan por inhibir la fosfodiesterasa
(FDE). Puesto que la FDE hidroliza nucleótidos
cíclicos, esta inhibición aumenta las concentra-
ciones de adenosín-monofosfato (AMP) y gua-
nosín-monofosfato (GMP) cíclicos, nucleótidos
que regulan la actividad celular influyendo sobre
el tono del músculo liso, la secreción de media-
dores y activando células inflamatorias, lo que
conduce a la broncodilatación, aumento en el
movimiento ciliar, disminución en el número de
células inflamatorias de las vías aéreas, así como
mejoría en el intercambio gaseoso, el estímulo
respiratorio, funcionamiento diafragmático y to-
lerancia al ejercicio 2.
Sin embargo, se ha observado que otros inhi-
bidores de FDE no ejercen tales efectos, lo que
sugiere que pueden tener otras características.
También, actúan como antagonistas de receptores
de adenosina, lo cual puede tener relación con sus
efectos indeseables y posiblemente sea responsa-
ble de algunos de sus efectos colaterales.
fueron más frecuentes en el grupo de metilxantinas. Conclusiones: El uso basado en evidencias de me- tilxantinas en las exacerbaciones de la EPOC requiere de protocolos perfectamente estructurados, contro- lados y aleatorizados que muestren resultados esta- dísticamente significativos.
Figura 1. Se muestra el efecto broncodilatador de la teofilina promovido por el cAMP. La concentración in- tracelular puede aumentar con β agonistas al incrementar la síntesis a través de la adenilciclasa (AC) o por inhibidores de fosfodiesterasa (PDE), como la teofilina, la cual hace más lenta su biotransformación. La bron- coconstricción puede inhibirse por antagonistas muscarínicos y tal vez por antagonistas de adenosina.
Broncodilatación
Tono bronquial
Acetilcolina Adenosina
Agonistas beta
cAMP
Antagonistas muscarínicos Teofilina
Teofilina
Broncoconstricción
AC
ATP
AMP
PDE
Efecto broncodilatador de la teofilina promovido por el cAMP
Jesús Arellano Martínez y col.
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2.Variables clínicas. a) Admisión al hospital, b)
Recaída dentro de los primeros siete días (para
pacientes en el área de urgencias), c) Tiempo
de estancia (para pacientes admitidos a hospi-
talización), d) Cambio en los síntomas dentro
de las primeras horas y en los días 3 y 5.
3.Calidad de vida.
4.Disnea.
5.Gases arteriales.
6.Eventos adversos. Náuseas y vómito, hipoca-
liemia, hiperglucemia, cefalea, confusión,
temblor, convulsiones, palpitaciones o
arritmias, infarto del miocardio y muerte súbita.
Las Tablas II y III resumen las características
generales y metodológicas de los estudios 7-^.
Efectos de la aminofilina sobre la función
pulmonar
La Tabla IV muestra los diferentes resultados del
VEF 1 y los tiempos en los que fue evaluado.
Tres ensayos reportaron cambios en el VEF 1 a
las 2 horas. Seindenfeld reporta beneficio no sig-
nificativo, 27vs 22% a favor de las metilxanti-
nas^7. Wrenn observó un cambio no significativo
a favor del placebo 9 al igual que Duffy (p =
Tabla II. Características de los estudios seleccionados.
Tipo de estudio Características VEF (^1) Estudio y duración demográficas basal Cointervenciones
Seidenfield, 1984 7 Aleatorizado doble n = 52 0.8 L Sulfato de ciego Edad media: 63 años metaproterenol 0. Duración: 2 h Sexo: 100% hombres mL/2.5 mL solución salina nebulizado
Rice 1987, 8 Aleatorizado doble n = 30 0.6 L Sulfato de ciego Edad media: 65 años metaproterenol 0. Duración: 72 h Sexo: H, 96%/M, 4% mL/2.5 mL solución salina nebulizado cada 4 h; metilprednisolona 0.5 mg/kg cada 6 h, ampicilina 500 mg oral cada 6 h
Wrenn, 1991 9 Aleatorizado doble n = 39 0.7 L Sulfato de metaproterenol ciego Edad media: 62 años 0.3 mL/2.5 mL solución Duración: hasta su Sexo: H, 64%/M, 26% salina nebulizado cada 30 egreso de urgencias minutos según se requiriera, metilprednisolona 80 mg una vez
Ram, 2000 10 Aleatorizado doble n = 50 0.6 L Salbutamol 5 mg 4 veces ciego Edad media: 71 años al día, ipratropio 0.5 mg 4 Duración: 7 días o Sexo: H, 46%/M, 54% veces al día, prednisona duración de 40 mg 4 veces al día, hospitalización antibiótico oral (si tenía esputo purulento)
Duffy, 2005 11 Aleatorizado doble n = 80 0.6 L Salbutamol 5 mg 4 veces ciego Edad media: 68 años al día, ipratropio 0.5 mg 4 Duración: 5 días Sexo: H, 43%/M, 57% veces al día, prednisona 30 mg al día, antibiótico oral o intravenoso (si tenía esputo purulento)
Evidencia del uso de metilxantinas en las exacerbaciones de la EPOC
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0.048).^11 En cuanto al tiempo transcurrido para
observar mejoría en el VEF1, ésta fue a los tres días
de hospitalización, pero sin diferencias significa-
tivas; la diferencia media fue 101 mL (26-
mL) a favor de las metilxantinas. Sólo uno de los
dos estudios mostró beneficio; en dicho estudio
el VEF 1 basal fue considerablemente menor en el
grupo de intervención que en el grupo placebo
(0.59 L y 0.68 L, respectivamente; una diferen-
cia de 90 mL). La mejoría en el VEF 1 con las me-
tilxantinas comparado con placebo en ese estu-
dio se observó sólo en los días tres y cuatro de
los siete del seguimiento^10.
Duffy no encontró cambios significativos en el
VEF 1 y la capacidad vital forzada entre ambos gru-
pos (p = 0.49), lo que también es similar para las
primeras 24 h (p = 0.46), sin que el uso previo
de teofilina afectara estos resultados^11.
Efecto de las metilxantinas sobre las recaí-
das y reingresos
Wrennet al 9 , analizaron los datos de admisión de
los pacientes, sin encontrar reducción significativa
de aquellos que fueron admitidos en el hospital
con el uso previo de metilxantinas (Odss Ratio
[OR] 0.3 [0.1-1.8]).
Dos estudios reportaron los datos de los pa-
cientes que tuvieron recaída dentro de los prime-
ros siete días y que regresaron al Departamento
de Urgencias (Tabla V)7,9^ , tampoco encontraron
un aumento significativo de recaídas en el grupo
de metilxantinas (OR 1.5 [0.4 a 5.2]).
Duffyet al^11 , estudiaron las recaídas dentro de
las primeras seis semanas de egreso que reque-
rían tratamiento u hospitalización. De éstas, 28
pacientes (35%) experimentaron una futura exa-
Tabla III. Dosis empleadas de metilxantinas en los estudios analizados.
Estudio Medicamento control Medicamento experimental
Seidenfield, 1984 7 Dextrosa 5% Aminofilina intravenosa 2.8-5.6 mg/kg durante 1 h, basado en uso previo de teofilina
Rice, 1987 8 Placebo Aminofilina intravenosa 6 mg/kg de carga, basado en uso previo de teofilina, 0.5 mg/kg en infusión para mantener de niveles entre 72-94 μmol/L
Wrenn, 1991 9 Placebo Aminofilina intravenosa 5-6 mg/kg durante 20 minutos, 0.9 mg/kg para infusión de mantenimiento
Ram,2000 10 Placebo 200 mg de teofilina oral de acción prolongada o mayor, titulada a concentraciones séricas de 10-20 mg/L
Duffy, 2005 11 Dextrosa 5% Aminofilina intravenosa 5 mg/kg durante 30 minutos, 0.5 mg/kg/h para infusión de mantenimiento
Tabla IV. Resultados del uso de las metilxantinas en la función pulmonar (VEF 1 ).
VEF 1 2 h VEF 1 3 días Ganancia en % Ganancia en mL VEF 1 5 días Placebo Aminofilina Estudio (IC 95%) (IC 95%) Placebo Aminofilina Placebo Aminofilina
Seidenfield, +22% +27% 1984 7 (13-31%) (3-5%) ND ND ND ND Rice, 1987 8 ND ND +340 mL +300 mL ND ND Wrenn, 1991 9 +37% (ND) +28% (ND) ND ND ND ND Ram, 2000 10 ND ND -40 mL +70 mL* ND ND Duffy, 2005 11 p = 0.48 (ND) ND ND p = 0.
ND: No disponible ***** p < 0.
Evidencia del uso de metilxantinas en las exacerbaciones de la EPOC
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sugestiva de infarto del miocardio. Se reportaron
tres intubaciones, dos en el grupo aminofilina y
uno en el grupo control. Hubo dos defunciones
después de terminado el estudio, uno por recaí-
da y otro de muerte súbita.
CONCLUSIONES
En esta revisión de estudios controlados aleatori-
zados sobre metilxantinas en EPOC exacerbado
se encontraron los siguientes resultados:
La mayoría de los estudios no encontraron
mejoría estadísticamente significativa del VEF 1 ,
sólo en uno al tercer día del tratamiento.
No hubo diferencias en los días de hospita-
lización, calidad de vida, escala de disnea ni
frecuencia respiratoria.
Los tratados con aminofilina presentaron dismi-
nución de la PaCO 2 y ligero aumento del pH a
las 12 h, efecto más evidente en los que pre-
viamente no habían recibido teofilina, que se puede
atribuir al efecto estimulante de la ventilación.
Como no se encontraron beneficios en las varia-
bles de función respiratoria directamente relacio-
nadas con el broncoespasmo, es posible que los
beneficios de la estimulación en la ventilación y
algún efecto en los músculos respiratorios fueron
más importantes que su efecto broncodilatador
per se.
Los efectos adversos como la náusea y el
vómito fueron más frecuentes en el grupo de
aminofilina, comparados con placebo.
No se confirmaron una variedad de beneficios
potenciales de las metilxantinas, a niveles de sig-
nificancia estadística.
Limitaciones del estudio
La mayor limitación es la poca disponibilidad de
estudios sobre este tópico; además, y de gran
importancia, no se incluyeron pacientes con exa-
cerbaciones muy severas; de hecho, uno de los
estudios excluyó a pacientes con pH < 7.32, es
decir, exacerbaciones acidóticas^11.
Es evidente que el uso basado en evidencias de
las metilxantinas en exacerbaciones de EPOC,
requiere de trabajos perfectamente estructurados,
controlados y aleatorizados que muestren beneficios
estadística y biológicamente significativos.
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Correspondencia: Dra. Ma. De Lourdes García Guillén. Servicio Clínico 5 “Vía Área” (Clínica de EPOC). Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas. Calzada de Tlalpan 4502, colonia Sección XVI. México, DF., 14080. Correo electrónico: lulugarcia@yahoo.com.mx
