Facultad de Ciencias
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA
Tesis Doctoral
ESTUDIOS TEÓRICOS Y EXPERIMENTALES SOBRE LA
ESTRUCTURA DE AMIDAS Y PROTEÍNAS
José Luis Barneto Lozano
Badajoz, 2005
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Análisis de desplazamientos químicos de protones en compuestos orgánicos por RMN y cálculo, Guías, Proyectos, Investigaciones de Química Ambiental
Un estudio detallado sobre el análisis de los desplazamientos químicos de protones en compuestos orgánicos utilizando técnicas de resonancia magnética nuclear (rmn) y cálculos computacionales. Se describen las ecuaciones matemáticas que permiten cuantificar la dependencia sistemática entre el desapantallamiento químico experimental de los protones con-chα y nco-chα con respecto a la estructura molecular. Además, se explican los fundamentos teóricos de la ecuación de schrödinger y la teoría de perturbaciones de møller-plesset, que son herramientas clave para los cálculos computacionales de estructura electrónica. El documento abarca una amplia gama de referencias bibliográficas relevantes en el campo de la química orgánica y la espectroscopia de rmn, lo que lo convierte en una fuente valiosa de información para estudiantes y profesionales interesados en el análisis estructural de compuestos orgánicos.
Tipo: Guías, Proyectos, Investigaciones
Antes del 2010
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Facultad de Ciencias
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA
Tesis Doctoral
ESTUDIOS TEÓRICOS Y EXPERIMENTALES SOBRE LA
ESTRUCTURA DE AMIDAS Y PROTEÍNAS
José Luis Barneto Lozano Badajoz, 2005
Edita: Universidad de Extremadura Servicio de Publicaciones c/ Caldereros 2, Planta 3ª Cáceres 10071 Correo e.: publicac@unex.es http://www.pcid.es/public.htm
Universidad de Extremadura Facultad de Ciencias
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA
Vº Bº LOS DIRECTORES
Fdo. DR. D. REYES BABIANO CABALLERO Fdo. DR. D. PEDRO CINTAS MORENO Profesores Titulares de Química Orgánica de la Universidad de Extremadura
Quiero expresar mi más sincero agradecimiento:
A los Dres. D. Reyes Babiano y D. Pedro Cintas, por su dirección e inestimable ayuda en esta Tesis.
A los Dres. D. Martín Ávalos, D. José Luis Jiménez y D. Juan Carlos Palacios, por su estímulo, dedicación y apoyo.
A los Dres. Dña. Pilar Areces, Dña. Victoria Gil, D. Emilio Román, D. José Antonio Serrano y Dña. Guadalupe Silvero, por su ayuda y sus consejos.
A los Dres. D. José Luis Bravo y D. Ignacio López y a la Lda. Dña. Esther Mª Soledad Pérez, por la realización de los espectros de Resonancia Magnética Nuclear.
Al Dr. D. Fernando Clemente, que nunca ha dejado una pregunta sin respuesta. A los Dres. Dña. Anunciación Espinosa y D. David González, que me han resuelto tantas dudas, especialmente en cuestiones de estadística.
A Dña. Isabel Mª Cruz, por prestarme su ayuda cuando ha sido necesaria. A todos mis compañeros de laboratorio, a quienes tantas veces he recurrido y con los que he compartido tan buenos momentos.
A la Junta de Extremadura - Fondo Social Europeo, por la concesión de una beca de formación del personal investigador.
A mis amigos, algunos ya mencionados, porque sin vosotros nada sería igual. A mi familia, por vuestra ayuda y cariño, que me han aportado la tranquilidad necesaria para continuar con el trabajo.
A Ana, en la que he encontrado tanto apoyo y comprensión durante la realización de esta Tesis.
Y por último, a Lupe, que ha cambiado mi vida, y me aporta más ilusión cada día.
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN
La amplia presencia de la función amida en sustancias biológicamente activas como péptidos y proteínas, glico- y lipoproteínas y numerosos fármacos, así como en procesos de reconocimiento molecular abiótico, su utilización cada vez más frecuente en sistemas anfitrión-huésped útiles en el diseño de procesos supramoleculares, etc., motiva la necesidad de conocer en profundidad la conformación de estas sustancias en disolución para entender sus propiedades. Esta Tesis Doctoral evalúa los distintos factores que contribuyen al desplazamiento químico del entorno de la función amida en resonancia magnética nuclear (en adelante RMN), haciendo especial énfasis en la anisotropía magnética como vehículo para profundizar en su estructura y como herramienta de determinación estructural desde amidas simples a proteínas. Para ello hemos correlacionado datos geométricos obtenidos mediante cálculos teóricos con desplazamientos químicos experimentales de RMN.
La interpretación clásica1,2,3,4^ de la estructura y propiedades de esta función tanto en fase gaseosa como en disolución o fase condensada, recurre al carácter parcial de doble enlace de la unión C(O)–N, que es consecuencia de la deslocalización del par de electrones no compartido del nitrógeno con el sistema π del grupo carbonilo. La Figura 1a muestra las dos formas resonantes que pueden dibujarse para esta función.
(^1) The Amide Linkage ; A. Greenberg, C. M. Breneman, J. F. Liebman, Eds.; Wiley: Nueva York, 2000.
(^2) (a) B. C. Challis y J. A. Challis, Comprehensive Organic Chemistry. The Synthesis and Reactions of Organic Compounds ; D. H. R. Barton y W. D. Ollis, Eds.; Pergamon: Oxford, 1979; Vol. 2, pp 957-1065. (b) F. Duus, Comprehensive Organic Chemistry. The Synthesis and Reactions of Organic Compounds ; D. H. R. Barton y W. D. Ollis, Eds.; Pergamon: Oxford, 1979; Vol. 3, pp 373-487. (^3) (a) W. E. Stewart y T. H. Siddall III, Chem. Rev. 1970 , 70 , 517-551 y referencias allí citadas. (b) H. Kessler, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1970 , 9 , 219-235. (c) M. Oki, Top. Stereochem. 1983 , 14 , 1-81. (^4) (a) M. Feigel, J. Phys. Chem. 1983 , 87 , 3054-3058. (b) C. B. LeMaster y N. S. True, J. Phys. Chem. 1989 , 93 , 1307-1311.
1. INTRODUCCIÓN
compuestos y se propusieron una serie de reglas para la asignación estructural mediante RMN de sus isómeros Z/E. Su aplicación ha permitido alcanzar un conocimiento más exacto de la estructura en disolución de moléculas con interés biológico o farmacológico como son las N -alquil- N -glicosilamidas derivadas de ácidos grasos y los antibióticos istamicinas, N -acetilcalicheamicinas, glicocinamoilespermidinas, estreptomicinas, etc.6b^ Estas reglas sólo se justifican si, como se muestra en la Figura 2 para la N -formil-β- D-glucopiranosilamina ( 1 ), se adopta la conformación anti entre el protón unido al nitrógeno y el protón anomérico. Los cálculos semiempíricos y estudios de rayos X realizados 6a^ también muestran esta preferencia.
O
OH HOHO HO H
N
H H O
O
OH HOHO HO H
N O H
H
1 Z 1 E Figura 2. Equilibrio conformacional entre las estructuras Z (^) anti y Eanti de la N -formil-β- D-glucopiranosilamina.
Sorprendentemente, al tiempo que en los años 90 se publicaban estos resultados, aparecían también una serie de estudios teóricos a nivel ab initio (HF/4-31G, HF/4- 31G, HF/6-31G y HF/6-31G*; en el apéndice A se describe el formalismo relativo a los métodos de cálculo) que concluían que las conformaciones más estables para amidas sencillas como la N -metilacetamida ( 2 ) eran las syn , aproximadamente 0, kcal/mol más estables que las anti (Figura 3). 7 Además, en torno al año 2000 prestigiosas revistas como Journal of the American Chemical Society , Journal of Chemical Physics , Journal of Physical Chemistry A y B , etc., recogían un considerable
(^7) (a) W. L. Jorgensen y J. Gao, J. Am. Chem. Soc. 1988 , 110 , 4212-4216. (b) D. A. Dixon, K. D. Dobbs y J. J. Valentini, J. Phys. Chem. 1994 , 98 , 13435-13439. (c) S. Saito, Y. Toriumi, N. Tomioka y A. Itai, J. Org. Chem. 1995 , 60 , 4715-4720.
1. INTRODUCCIÓN
número de publicaciones en las que grupos como el de Krimm, 8 Tasumi, 9 Nandini,^10 etc., basándose en estas preferencias conformacionales calculaban los espectros vibracionales de amidas simples (como la N -metilacetamida) y de pequeños péptidos, y asignaban bandas observadas experimentalmente a estas estructuras. En el mismo contexto metodológico se empleaba también el espectro rotacional de microondas.^11
H H N^ CH 3 O
H H
H H N^ H H
O (^) CH 3
H H NH^ O H
H H N CH 3 H H
H 3 C O
Zanti (φ = 180°, τ = 0°) Zsyn (φ = 0°, τ = 0°)
E (^) anti (φ = 180°, τ = 180°) E (^) syn (φ = 0°, τ = 180°)
H H (^) N CH 3 O
H
H
φ τ
2
Figura 3. Conformaciones syn y anti de los isómeros Z y E de la N -metilacetamida ( 2 ).
Un análisis más cuidadoso de los antecedentes bibliográficos sobre cálculos computacionales de estructuras de amidas muestra una clara discrepancia de los diferentes modelos, aparentemente producida al aumentar el nivel de teoría. Así, igual
(^8) (a) T. C. Cheam y S. Krimm, J. Chem. Phys. 1985 , 82 , 1631-1641. (b) S. Krimm, S. Song y S. A. Asher, J. Am. Chem. Soc. 1989 , 111 , 4290-4294. (c) N. G. Mirkin y S. Krimm, J. Am. Chem. Soc. 1990 , 112 , 9016-9017. (d) S. Song, S. A. Asher, S. Krimm y K. D. Shaw, J. Am. Chem. Soc. 1991 , 113 , 1155-1163. (e) N. G. Mirkin y S. Krimm, J. Am. Chem. Soc. 1991 , 113 , 9742-9747. (f) X. G. Chen, R. Schweitzer- Stenner, S. A. Asher, N. G. Mirkin y S. Krimm, J. Phys. Chem. 1995 , 99 , 3074-3083. (g) X. G. Chen, S. A. Asher, R. Schweitzer-Stenner, N. G. Mirkin y S. Krimm, J. Am. Chem. Soc. 1995 , 117 , 2884-2895. (h) R. Schweitzer-Stenner, G. Sieler, N. G. Mirkin y S. Krimm, J. Phys. Chem. A 1998 , 102 , 118-127. (^9) H. Torii, T. Tatsumi, T. Kanazawa y M. Tasumi, J. Phys. Chem. B 1998 , 102 , 309-314.
(^10) G. Nandini y D. N. Sathyanarayana, J. Mol. Struct. (THEOCHEM) 2002 , 579 , 1-9. (^11) A. C. Fantoni y W. Caminati, J. Chem. Soc., Faraday Trans. 1 1996 , 92 , 343-346.