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ANTIDIABETICOS
Alejandre, Gemma; López, Jesús. Centro de Salud de Sillería. Toledo
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus (DM) afecta a 1 de cada 10 personas, siendo el 90% diabéticos tipo 2 cuyo control, salvo escasas excepciones, corresponde a Atención Primaria.
El tratamiento de la hiperglucemia en la DM tipo 2 implica corregir tres defectos:
1. Resistencia a la acción de la insulina. 2. Lesión de la células beta del páncreas, con déficit en la producción de insulina. 3. Aumento de la producción hepática de glucosa (fundamental en la hiperglucemia durante el ayuno) Para actuar sobre estos defectos contamos con dos herramientas: − La intervención en los estilos de vida. − La utilización de fármacos. − _La intervención en los estilos de vida es el “antidiabético” de elección al inicio del tratamiento de al DM tipo
- Se ha demostrado su eficacia en el control de la resistencia insulínica y en la prevención de la morbimortalidad cardiovascular. Pero sólo un 10% de los pacientes logra un control metabólico aceptable a largo plazo._
− Se debe comenzar con fármacos cuando no es posible alcanzar los objetivos de control tras un período razonable de intervención en los hábitos de vida. Disponemos de dos grupos fundamentales de fármacos: Antidiabéticos orales (ADO) e insulina. Dentro de los primeros podemos a su vez distinguir:
1.- Hipoglucemiantes orales: Actúan descendiendo las cifras de glucosa. ß Sulfonilureas ß Meglitinidas 2.- Antihiperglucemiantes orales : Impiden el ascenso de las cifras de glucemia. ß Biguanidas. ß Inhibidores de las alfa glucosidasas intestinales.
Hay que insistir en que todos los ADO deben iniciarse como complemento de una dieta equilibrada y de un aumento del ejercicio, nunca como sustitutos. Además hay que incluir la enseñanza de técnicas de autocontrol, pactando individualmente los objetivos de control.
ANTIDIABETICOS 1 Introducción 1 Sulfonilureas 2 Meglitinidas (repaglinida) 3 Biguanidas 4 Inhibidores de las alfa glucosidasas intestinales 5 Insulina 6 Tiazolinedionas 8
Vol. II Nº 1 – 2.
INSALUD
ESCALA TERAPÉUTICA EN LA DM TIPO 2
DIABÉTICO NO OBESO
Siempre CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA : Dieta equilibrada y aumento de la actividad física
ADO Indicación:
- No alcanzar objetivo
- Glucemia basal 200- 300 mg/dl persistente De elección:
- Sulfonilureas o
- Acarbosa o
- Repaglinida
ADO + ADO Indicación:
- Mala respuesta tras 3- meses con dosis máximas De elección:
- Sulfonilurea+metformina
- Sulfunilurea+acarbosa
ADO + INSULINA Indicación:
- Mala respuesta tras 3- meses con dosis máximas De elección:
- Sulfonilurea+insulina Dosis de insulina: - Nocturna de NHP o Lenta: 10 UI
- Antes de las comidas Regular: 3-4 UI
INSULINA Indicación:
- Mala respuesta tras 3-6 meses con dosis máximas
- Complicaciones micro/ macrovasculares
- Descompensaciones agudas (temporal)
- DM gestacional no controlada con dieta
- Agotamiento de la reserva endógena de insulina
DIABÉTICO OBESO
Siempre CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA : Dieta hipocalórica y aumento de la actividad física
ADO Indicación:
- No alcanzar objetivo
- Glucemia basal 200- 300 mg/dl persistente De elección:
- Metformina o
- Acarbosa
ADO + ADO Indicación:
- Mala respuesta tras 3- meses con dosis máximas De elección:
- Metformina+sulfonilurea
- Acarbosa+sulfonilurea
- Metformina+acarbosa
- Metformina+repaglinida
ADO + INSULINA Indicación:
- Mala respuesta tras 3- meses con dosis máximas De elección:
- Metformina+insulina
- Acarbosa+insulina ¿ Dosis de insulina: - Nocturna de NHP o Lenta: 10 UI
- Antes de las comidas Regular: 3-4 UI
INSULINA Indicación:
- Mala respuesta tras 3-6 meses con dosis máximas
- Complicaciones micro/ macrovasculares
- Descompensaciones agudas (temporal)
- DM gestacional no controlada con dieta
- Agotamiento de la reserva endógena de insulina
SULFONILUREAS
Mecanismo de acción
Tienen un efecto hipoglucemiante agudo por estímulo de la secreción de insulina a nivel de la célula beta pancreática por bloqueo de los canales de salida de potasio ATP dependientes con la consiguiente despolarización y apertura de los canales de calcio. El aumento del calcio intracelular estimula la secreción de insulina y la apertura de los canales de calcio voltaje dependiente. El aumento del calcio intracelular estimula la exocitosis de los gránulos de insulina (1). Se ha descrito también un efecto hipoglucemiante crónico al potenciar la acción de la insulina mediante un aumento de los receptores de ésta o su unión a ellos en los tejidos sensibles a la insulina. Sobre este último efecto permanece una gran controversia, y hoy se piensa que se produce al controlar el efecto tóxico de la hiperglucemia (la hiperglucemia per se disminuye la secreción y sensibilidad insulínica).
Eficacia
Los pacientes que probablemente van a responder mejor son aquellos que tienen un diagnóstico reciente (< 5 años), edad superior a 40 años, peso entre el 110% y el 160% de su peso ideal, glucemia basal < mg/dl, nunca han requerido insulina o sus necesidades son inferiores a 40 U.I./día. Con estos criterios los fallos primarios son menores del 15%. El fallo secundario de estos fármacos se ha estimado en un 10%/año. Si el paciente responde es esperable una reducción en la glucemia basal de 50-60 mg/dl, y en la HbA1c de 1-2%. No existen diferencias significativas entre las distintas sulfonilureas que permitan recomendar unas sobre otras. La más usada es la glibenclamida, quizá por que fue la primera de las llamadas sulfonilureas de 2ª generación. Si hay que destacar que la clorpropamida presenta mayor incidencia de efectos adversos y teniendo una vida media más larga, los episodios hipoglucémicos pueden ser más prolongados
glucemia. La dosis total diaria que se puede alcanzar es de 16 mg. En pacientes tratados con metformina que no llegan a controlarse se recomienda mantener la dosis de ésta e iniciar la repaglinida a dosis de 0,5 mg modificándola según la respuesta. Si se omite una comida hay que omitir también la dosis correspondiente de repaglinida.
Farmacocinética
Presenta una absorción rápida lo que le permite un comienzo de acción rápido. Sufre un metabolismo hepático amplio, sin detectarse metabolitos activos, y se excreta fundamentalmente por bilis. Presenta una vida media inferior a una hora.
Reacciones adversas
Al igual que sucede con las sulfonilureas el efecto adverso principal es la posibilidad de inducir hipoglucemias; sin embargo, se ha observado una incidencia menor. Dado que su vida media es más corta que la de las sulfonilureas no es preciso un control tan prolongado como en estas cuando aparece una hipoglucemia. Otros efectos son trastornos visuales, en especial al principio del tratamiento; alteraciones gastrointestinales (vómitos, náuseas, dolor abdominal, diarrea, aumento de las transaminasas que suele ser transitorio); cuadro pseudogripal; rinitis; bronquitis; dolor de espalda. En personas que toman la repaglinida
como primer ADO se ha observado aumento del peso corporal de un 3%.(4).
Interacciones Potencian efecto hipoglucemiante IMAOs AINEs Itraconazol IECAs Alcohol Fluconazol Salicilatos Ketoconazol Eritromicina Esteroides anabolizantes Disminuyen efecto hipoglucemiante Tiazidas Hormonas tiroideas Corticoides Simp aticomiméticos Anticonceptivos orales
Contraindicaciones y precauciones
Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la repaglinida, en DM tipo 1, cetoacidosis diabética, embarazo y lactancia, niños menores de 12 años, alteraciones graves de la función hepática o renal. No existen estudios en pacientes con disfunción hepática, en menores de 18 años ni en mayores de 75 años, por lo que no se recomienda su uso en estos grupos
N.comercial Presentación Precio (ptas) 0,5 mg 90 comp 3. 1 mg 90 comp 3.
Novonorm
2 mg 90 comp 3.
BIGUANIDAS
Mecanismo de acción
Son agentes antihiperglucemiantes y no hipoglucemiantes. Consiguen su efecto antihiperglucémico actúando fundamentalmente a dos niveles: en el músculo, aumentando la entrada de glucosa a las células, y en el hígado, disminuyendo la producción de glucosa al disminuir la neoglucogénesis, la glucogenolisis o ambas.
Eficacia
Son igualmente eficaces a las sulfonilureas en el tratamiento inicial de la DM tipo 2, tanto en presencia como en ausencia de obesidad. La metformina reduce la glucemia basal en una media de 58 mg/dl y la HbA 1 c en una media de 1,8%. Además de sus efectos sobre la glucemia, tienen efectos favorables sobre los lípidos, independientemente de la mejora en el control glucémico (reducción de triglicéridos, LDL y colesterol total). Parecen tener un efecto anorexígeno, contribuyendo a la disminución de peso en los obesos, sin producción de hiperinsulinemia, y sin causa de hipoglucemia.
Indicaciones
− DM tipo 2 con obesidad o dislipemia no controlada adecuadamente con dieta y ejercicio. Dada su capacidad para reducir la glucemia basal sin producir incremento de peso, y su acción beneficiosa sobre lípidos plasmáticos, la metformina es de elección en pacientes con DM tipo 2 obesos o dislipémicos, mientras no existan contraindicaciones. − DM tipo 2 asociada a sulfonilureas o insulina. Efectos secundarios
− Alteraciones gastrointestinales: diarreas, náuseas, vómitos, dolor abdominal. − Alteraciones gustativas. − Acidosis láctic a (descrita fundamentalmente con la fenformina y butformina. Se presenta en pacientes con insuficiencia renal). − Efecto anorexígeno. − Otros más raros: sabor metálico y reducción de los niveles de vitamina B12.
Interacciones
− Alcohol (riesgo de acidosis láctica por sinergismo).
Contraindicaciones
− Absolutas : Diabetes tipo 1, insuficiencia renal, alcoholismo, insuficiencia hepática, insuficiencia respiratoria, desnutrición importante, gestación o lactancia. − Relativas : uso de contrastes yodados, frecuentes infecciones, insuficiencia cardiaca congestiva grave,
preparación quirúrgica. Contraindicadas temporalmente mientras dure la situación. Es importante advertir al paciente que debe suprimir la toma de biguanidas 24-48 horas antes de una intervención quirúrgica y del empleo de pruebas con contraste. No se recomienda la utilización de fenformina y butformina, por su mayor relación con la acidosis láctica. La fenformina se ha retirado del mercado español.
Tipos de biguanidas P.activo Nombre comercial
Mg/comp. Dosis inicial (mg/día)
Máxi mo (mg/día)
Envase (nº c)
Precio (ptas) Butformina (^) Silubin 100 200 400 30-100 284- 728 Metformina Dianben 850 850 2.550 50 461
INHIBIDORES DE LAS ALFA GLUCOSIDASAS INTESTINALES
Mecanismo de acción
Los inhibidores de la alfa-glucosidasa actúan inhibiendo los enzimas del borde en cepillo del enterocito (maltasas, sacarasas, dextrinasas, glucoamilasas) que hidrolizan los oligosacáridos a disacáridos y monosacáridos (glucosa, fructosa, galactosa) que posteriormente son absorbidos. El efecto es un retraso en la absorción de polisacáridos complejos, pero el área bajo la curva no se modifica. Esto se debe a que sistemas enzimáticos más distales se activan y contribuyen a la hidrólisis de los polisacáridos. Así, estos fármacos disminuyen la glucemia posprandial, sie mpre y cuando la dieta sea rica en hidratos de carbono complejos. También actúan disminuyendo la secreción de polipéptidos intestinales.
Eficacia
Se ha descrito una reducción de 16-20 mg/dl en la glucemia basal, 50-51 mg/dl en la glucemia posprandial, y de 0,5-1% en la HbA 1 c. Su utilidad clínica es la corrección de hiperglucemias posprandiales. Se puede utilizar sola o en combinación con insulina o sulfonilureas.
Indicaciones
− En la DM tipo 2 no controlada adecuadamente con dieta para corregir hiperglucemias moderadas, fundamentalmente posprandiales cuando las preprandiales se mantienen en niveles aceptables. − En terapia combinada también puede asociarse a sulfonilureas o insulina.
Efectos secundarios
− Alteraciones gastrointestinales: flatulencia - meteorismo (77%) , diarreas (33%), dolor abdominal (21%), náuseas y vómitos − Estos efectos secundarios son dependientes de la dosis (aumentan al aumentar la dosis), dependientes del tiempo (disminuyen con el tiempo) y dependientes de la dieta (aumentan con el consumo de hidratos de carbono). Precauciones
No producen hipoglucemia “ per se ”, pero cuando se utilizan asociados a insulina o sulfonilureas hay que tener en cuenta que si se produce una hipoglucemia ésta no puede tratarse con disacáridos (lactosa de la leche o sacarosa deL azúcar) sino que debe utilizarse glucosa pura (bebidas tipo cola, Glucosport®, Biberón Glucosado). Interacciones Potencian efecto hipoglucemiante IMAOs AINEs Itraconazol IECAs Alcohol Fluconazol
Esteroides anabolizantes Salicilatos Ketoconazol Eritromicina Disminuyen efecto hipoglucemiante Tiazidas Hormonas tiroideas Corticoides Simpaticomiméticos Anticonceptivos orales Reducen el efecto de la acarbosa: Antiácidos, resincolestiramina, enzimas digestivas
Contraindicaciones
− Tratamiento en monoterapia de la DM tipo 1, pacientes con trastornos gastrointestinales, embarazo- lactancia.
Novolet, Humaplus y Humulina Pen: Jeringa precargada (desechable)---- Penfill y Humulina : Cartucho
LOS VIALES A PARTIR DEL 28 DE FEBRERO DEL 2001 CAMBIARAN DE 40 UI/ML A 100 UI/ML
POR LO QUE TANTO LAS JERINGUILLAS ANTIGUAS DEBERÁN SER DEVUELTAS POR LOS
PACIENTES A LOS CENTROS DE SALUD Y LOS VIALES A LAS OFICINAS DE FARMACIA.
Indicación
**1. DM tipo 1
- DM gestacional no controlada sólo con dieta
- DM tipo 2:** ¸ Mala respuesta tras 3-6 meses con dosis máximas ¸ Complicaciones micro/macrovasculares Descompensaciones agudas (temporal) imprevisibles (infección) o previsibles (cirugía, corticoides, ...) La indicación de insulinización es clara en la DM tipo 1. Es de elección el tratamiento intensivo con múltiples dosis. En su comienzo, el papel de la atención primaria reside en diagnosticarla con la mayor brevedad, valorar la situación metabólica y facilitar el acceso a centros especializados, sobre todo si existe tendencia franca a la cetosis. La idea también es válida aunque el diagnóstico se establezca por una simple híperglucemia dado que la insulinoterapia intensiva temprana prolonga la fase de remisión (luna de miel) y mejora el pronóstico. No existe un acuerdo claro internacional sobre cuando insulinizar a un diabético tipo 2. Ha de valorarse los riesgos de la hiperglucemia pero también
los riesgos de la hiperinsulinemia. Existen evidencias científicas que relacionan hiperinsulinemia y enfermedad cardiovascular aunque es cierto que estos datos son controvertidos(3,4,5). La insulina induce aumento de peso, por lo cual, la insulinización no es el tratamiento de primera elección en obesos o con claro sobrepeso, independientemente de las cifras de glucemia. Ya hemos explicado más arriba como lo ideal es comenzar con metformina e ir asociando nuevos fármacos según la evolución. De forma lacónica, el consenso europeo sobre el tratamiento de la DM tipo 2 acordó que la administración de insulina no se inicie ni “demasiado pronto” ni “demasiado tarde”. El dilema más común surge ante el fracaso secundario de la terapia oral, fallo que aparece hacia los 10 años de tratamiento por término medio. Podemos dudar entre añadir un segundo ADO o terapia mixta, para lo cual tendremos en cuenta la edad del paciente, su estado general, las complicaciones que hayan surgido y sobre todo la disponibilidad del paciente para iniciar un tratamiento con insulina que implica la necesidad de inyectarse.
Tipo de insulina Perfil de acción Inicio Máxima Duración
Viales U (40 UI/ml)
Versiones U (100 UI/ml) Rápida 15-30´ 2-4 h 5-8 h (^) Actrapid HM Actrapid Novolet; Actrapid Penfill Humulina Regular Humulina Regular Humaplus Regular Análogo Lispro 15´ 30-60´ 4-5 h (^) Humalog Humalog;Humalog-humaject Intermedia 1-2 h 4-8 h 14-24 h (^) Insulatard NPH Insulatard NPH Novolet Insulatard NPH Penfill Humulina NPH Humaplus NPH;Humulina NPH; Humulina NPH PEN 2-3 h 2-3 h
7-12 h 4-16 h
16-24 h 18-30 h
Monotard (Zinc) Humulina Lenta (Zinc) Mezclas (^) Mixtar 30/70 Mixtard 10 Novolet /Penfill Mixtard 20 Novolet/ Penfill Mixtard 30 Novolet/Penfill Mixtard 40 Novolet/Penfill Mixtard 50 Novolet/Penfill Humulina 10:90 Humulina 20:80 Humulina 30:70 Humulina 40:60 Humulina 50:50
Humaplus/ Humulina 10:90 Humaplus/ Humulina 20:80 Humaplus/ Humulina 30:70 Humaplus/ Humulina 40:60 Humulina PEN 20:80 Humulina PEN 30:70 Prolongadas 3-4 h 4-6 h
6-14 h 10-20 h
26 h 26-28 h
Humulina Ultralenta Ultratard
TIAZOLINEDIONAS
Existen tres fármacos de reciente comercialización por la FDA de diferente mecanismo de acción al resto de fármacos para el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2: troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona. La troglitazona ha sido ya retirada por problemas hepáticos. En España está en tramite la comercialización de la rosiglitazona. Aumentan la sensibilidad a la insulina en músculo e hígado, en la gluconeogénesis hepática, en menor medida, aumentan
la sensibilidad de la insulina en el tejido adiposo(1). La eficacia es algo inferior a las sulfonilureas o metformina(6-9). Para la rosiglitazona el aumento de peso es superior si se combina con sulfonilureas o insulina; · la incidencia de anemia, también superior si se combina con metformina; se observan reacciones adversas de hipercolesterolemia en un 3,6% y un 2,1% de los pacientes tratados con rosiglitazona en combinación con sulfonilureas y metformina respectivamente. En la experiencia postcomercialización se han presentado casos · de enzimas hepáticas y disfunción hepatocelular, presentándose alguna notificación de desenlace fatal, aunque no se ha establecido una relación causal, la FDA recomienda la monitorización una vez al mes durante el 1er año. La rosiglitazona esta contraindicada en insuficiencia cardiaca (estadios I a IV de la NYHA) y en combinación con insulina.
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Comité de Redacción : Arroyo Pineda V, González Gero MY, Heredia Checa C, Lloret Callejo MA, Martínez Escudero JA, Montero Fernández MJ, Morales Garrido S, Muñiz Gavilán A, Núñez C, Ventura López P. Colaboración: Comisiones del Uso Racional del Medicamento de Albacete, Alcazar de San Juan, Ciudad Real, Cuenca, Guadalajara, Puertollano, Talavera y Toledo. Edita Insalud - Dirección Territorial de Castilla la Mancha: Gerencias de Atención Primaria de Albacete, Alcázar de San Juan, Ciudad Real, Cuenca, Guadalajara, Puertollano, Talavera y Toledo. Dirección de Correo : Purificación Ventura López: Avda. 1º de Mayo, 32. 13500 Puertollano (Ciudad Real). Teléfono: 926-
- E-mail: pventura@gappu04.insalud.es. I.S.S.N.: 1576-2416 - D.L.: GU-142-2000.
CONCLUSIONES
- Se debe comenzar con fármacos cuando no es posible alcanzar los objetivos de control tras un período razonable de intervención en los hábitos de vida.
- Los ADO deben iniciarse como complemento de una dieta equilibrada y de un aumento del ejercicio, nunca como sustitutos.
- En el tratamiento con insulina nos basaremos en: − El tipo y las características evolutivas de la dia - betes − Cierto engranaje educativo que garantice la solidez del procedimiento − La táctica y técnica del equipo para afrontar la insulinización y su seguimiento.
