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ÍNDICE
I. Introducción ……………………………………...……………………………...…… II. Desarrollo …………………………......................................................................
- HARTNUP …………………………………………...……………………………
- LA GOTA ………………………………………….………………………………
- ENFERMEDADES METABOLICAS DE PRESENTACION NEONATAL … 18
- ALBINISMO …………………………………………………………….……….
- ENFERMEDADES DE MENKES ……………………………………………...
- ENFERMEDADES DE LA ORINA DE JARABE ………………………….…
- SINDROME DE BLOOM ………………………………………………………. III. Conclusión ………............................................................................................ IV. Referencias bibliográficas …..…………...…………………………………….. …. ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1- Imagen estructura triptófano ………………………….………………………... Figura 2- Imagen metabolismo triptófano ……………………………….. ……………….. Figura 3. Imagen Extremidad afectada por una crisis de Gota ………. ……………..... Figura 4. Imagen Crecimiento y Desarrollo de un feto …………... …………………….. Figura 5. Imagen Albinismo ……………….. ……………………………………………..
Figura 6. Imagen de clasificación de Menkes ………………………………………...… 35 I. INTRODUCCIÓN Las enzimas son moléculas de naturaleza proteica que catalizan reacciones químicas, una enzima hace que una reacción transcurra a mayor velocidad; No alteran el balance energético de las reacciones en que intervienen, ni modifican, por lo tanto, el equilibrio de la reacción, pero consiguen acelerar el proceso incluso en escalas de millones de veces. Al igual que ocurre con otros catalizadores, no son consumidas en las reacciones que catalizan, ni alteran su equilibrio químico, lo anterior es a grandes rasgos, las funciones que tienen las enzimas, las cuales son de suma importancia en diversas actividades o procesos bioquímicos que llevan a cabo todos los seres vivos, una de las importantes y en la que nos centraremos en el presente trabajo son las funciones que desarrollan en el metabolismo. El metabolismo es un conjunto complejo de reacciones químicas que el cuerpo genera para mantenerse con vida, lo cual incluye la producción de energía. Existen enzimas especiales que descomponen la comida o ciertas sustancias químicas para que el cuerpo pueda emplearlas de la forma correcta para obtener energía o almacenarlas. Además, algunos procesos químicos descomponen sustancias que el cuerpo ya no necesita, o fabrican aquellas que faltan. Cuando estos procesos químicos no funcionan de forma adecuada a causa de una deficiencia hormonal o de enzimas, ocurre un trastorno metabólic (Pruthi, 2022).
Ocasionalmente se ven cambios en el estado de ánimo, enfermedad psiquiátrica y problemas neurológicos, tales como el tono muscular anormal (Jauregui, 2005). Etiología La enfermedad de Hartnup está causada por mutaciones en el gen SLC6A (5p15.33), que codifica el transportador de aminoácidos neutros B (0) AT dependiente de sodio e independiente de cloruro, expresado predominantemente en los túbulos renales proximales y en el epitelio intestinal (Corp., 2022). Bioquímica El L-triptófano es metabolizado a través de la vía de la quinurenina hacia nicotinamida componente fundamental de las moléculas NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido) y NADP+ (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) que a su vez participan en importantes reacciones de óxido-reducción en el metabolismo celular. La enzima triptófano 2-3 oxigenasa es la enzima limitante de este proceso5. Las exigencias metabólicas propias de las células de las epidermis debidas en parte a su tasa de mitosis han llevado a postular que un déficit en la producción de NAD+ y NADP+ podría explicar la aparición de áreas de hiperqueratosis predominantes en zonas expuestas a luz solar, las cuales asemejan la dermatosis por fotosensibilidad similar a pelagra de la descripción clásica de la enfermedad (Miranda, 2014). Figura 1. Estructura Triptófano (wikipedia, 2021).
La biosíntesis de 5-hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina y melatonina a partir de L- triptófano por parte de las neuronas en el sistema nervioso central parece explicar la ataxia cerebelosa y los cuadros de depresión e insomnio en los pacientes con EH. En primer lugar, la escasa absorción de W a través de SLC15A1 restringe las concentraciones de este aminoácido que traspasan la barrera hematoencefálica. El W es absorbido por las neuronas serotoninérgicas a través de los transportadores SLC3A2 y SLC3A7. Ya en el citoplasma neuronal, es convertido en 5- hidroxitriptófano por acción del triptófano hidroxilasa, después de sufrir descarboxilación por medio de la enzima descarboxilasa de aminoácidos neutros, el 5-hidroxitriptófano se transforma en el neurotransmisor 5-HT. La proyección neuroanatómica de las vías serotoninérgicas desde el núcleo dorsal del rafe, el área tegmental ventral y la médula espinal hacia el cerebelo explicaría la ataxia cerebelosa de los pacientes con EH que se manifiesta como la descoordinación de los movimientos voluntarios (Miranda, 2014). Figura 2. Metabolismo triptófano (Miranda, 2014).
El L-triptófano (W, por su código de una letra) no puede ser sintetizado directamente por el ser humano lo cual lo convierte en un aminoácido esencial que debe ser consumido en la dieta, con un requerimiento estimado de 7mg/kg/día. Una vez que las proteínas de la dieta son ingeridas, la actividad de las enzimas digestivas como la pepsina en el estómago y la quimiotripsina liberada desde el páncreas, desdoblan las mismas hasta aminoácidos libres, dipéptidos, tripéptidos y polipéptidos de cadena corta, estos tres últimos son susceptibles de ser hidrolizados por las peptidasas que se encuentran en las microvellosidades de la membrana luminal de los enterocitos antes de ser absorbidos hacia el torrente sanguíneo (Miranda, 2014). El transportador de aminoácidos neutros SLC6A19 es una proteína con 12 dominios transmembrana cuyos extremos -NH2 y –COOH tienen una localización citoplásmica. La absorción de W y otros aminoácidos neutros desde el lumen intestinal hacia el citoplasma de los enterocitos es Na+ dependiente, lo cual significa que utiliza un mecanismo de trasporte activo secundario, con el gasto de energía concomitante, derivado del consumo de ATP por la NA+/K+ ATPasa. Para que los aminoácidos neutros pasen del compartimento citoplasmico de los enterocitos hacia la sangre portal deben atravesar la membrana basal a través del transportador SLC3A mediante antiporte con Na+. En la EH, el gen SLC6A19 se encuentra mutado, se han descrito al menos seis puntos de mutación en pacientes con dicha patología4. La escasa absorción de W en estos pacientes es explicada por la existencia del transportador SLC15A1 el cual es capaz de absorber dipéptidos y tripéptidos que contienen triptófano y otros aminoácidos neutros a través de simporte con H+ (Miranda, 2014). Tratamiento Los individuos sintomáticos mejoran con una dieta rica en proteínas, el uso de protección solar y la evitación de fármacos fotosensibilizantes. El tratamiento incluye suplementos de nicotianamina (40 a 200 mg por día), y algunos pacientes pueden responder a una dieta rica en triptófano. Los individuos con afectación grave del
sistema nervioso central requieren tratamiento neurológico y psiquiátrico (Commission, 2022).
2. LA GOTA Figura 3. Extremidad afectada por una crisis de Gota (Piqueras, 2019).
La gota es un trastorno causado por hiperuricemia (urato sérico > 6,8 mg/dL [> 0, mmol/L]) que conduce a la precipitación de cristales de urato monosódico aciculares que forman depósitos extracelulares en los tejidos avasculares (p. ej., cartílago) o en tejidos relativamente avasculares (p. ej., tendones, vainas tendinosas, ligamentos, paredes de bolsas) y en la piel alrededor de articulaciones y tejidos distales más fríos (p. ej., las orejas). En casos de hiperuricemia grave prolongada, pueden depositarse cristales de urato monosódico en grandes articulaciones centrales y en el parénquima de órganos como el riñón. Al pH ácido de la orina, el urato precipita con facilidad como pequeños cristales de ácido úrico en placas o en forma de diamante que pueden agregarse formando arenilla o cálculos, que pueden obstruir el flujo de orina. El ataque inicial (crisis) de gota suele ser monoarticular y por lo general afecta la primera articulación metatarsofalángica. Los síntomas de gota incluyen dolor, dolor agudo a la presión, calor, enrojecimiento e hinchazón. El diagnóstico definitivo requiere la identificación de cristales en el líquido sinovial. El tratamiento de las exacerbaciones agudas se realiza con fármacos antiinflamatorios (Mandell, 2020). Etiología En condiciones normales, la cantidad de ácido úrico que entra en el organismo con la dieta, más la que se produce a través de una serie de reacciones bioquímicas es igual a la cantidad de ácido úrico que se elimina, a través de la orina y, en menor medida, de las heces. Cuando la cantidad de ácido úrico producida más la cantidad ingerida es mayor que la que se elimina, el ácido úrico del organismo aumenta, lo que se traduce en niveles más altos en la sangre, hasta que precipita en forma de cristales, principalmente en las articulaciones, dando lugar a los síntomas y signos propios de la enfermedad (Gonzáles, 2020).
Es 4 veces más frecuente en los hombres que en las mujeres. Puede presentarse desde la adolescencia hasta la edad senil, aunque preferentemente afecta a los hombres entre los 35 y 50 años y a las mujeres por encima de los 50 años. Además del sexo masculino y la edad intermedia de la vida, el principal factor de riesgo es tener elevados los niveles de ácido úrico en la sangre, mayor cuanto más altos sean éstos. Otros factores predisponentes son la obesidad, la hipertensión arterial, la toma de ciertos fármacos y la dieta rica en precursores del ácido úrico, pero todavía no se sabe con certeza la causa de la enfermedad (Gonzáles, 2020). Clasificación La clasificación etiológica de la hiperuricemia y la gota incluye formas primarias, idiopática o por mecanismos desconocidos, y secundaria a otros procesos. Debe tenerse en cuenta que no todas las causas de hiperuricemia lo son de gota, ya que algunas no persisten en el tiempo lo suficiente para producir depósito de urato. Por tanto, nos ceñiremos fundamentalmente a la clasificación de la gota (Lozano, 2004). Gota primaria: Incluye, tanto los trastornos del metabolismo de las purinas idiopáticas o hereditarias que cursan con hiperproducción de ácido úrico, clásicamente llamada gota metabólica primaria como, en segundo lugar, el efecto selectivo de la secreción tubular de ácido úrico o gota renal primaria. Este trastorno de la secreción tubular de úrico podría tener un componente hereditario. Está demostrado que este defecto de secreción tubular de ácido úrico no depende de la uricemia y, por tanto, de la cantidad o carga de ácido úrico que se filtra a nivel glomerular renal, ya que no se corrige incluso induciendo estados de hipouricemia. La hipoexcreción renal de úrico es la causante de la mayor parte de las gotas primarias. (Lozano, 2004)
La gota es un trastorno causado por hiperuricemia, cuanto mayor es el grado y la duración de la hiperuricemia, mayor es la probabilidad de desarrollo de gota. Las causas que producen una elevación de la concentración de ácido úrico son:
- Disminución de la excreción renal (más frecuente) o gastrointestinal.
- Incremento de la producción (raro).
- Aumento de la ingesta de purinas (generalmente en combinación con disminución de la excreción). No se sabe por qué algunas personas con alta concentración de ácido úrico (urato) en suero desarrollan exacerbaciones agudas de gota y otras no (Mandell, 2020). Disminución de la excreción renal: ésta es la causa más frecuente de hiperuricemia. Puede ser hereditaria, y se observa también en pacientes que reciben diuréticos y en aquellos con enfermedades que disminuyen el filtrado glomerular. El etanol aumenta el catabolismo de las purinas en el hígado y la formación de ácido láctico, que bloquea la secreción de urato en los túbulos renales y también puede estimular la síntesis hepática de uratos. La intoxicación con plomo y la ciclosporina, en las dosis más altas utilizadas para pacientes con trasplante, producen un daño en los túbulos renales, con retención de urato (Mandell, 2020). El aumento de la producción de urato puede deberse a un mayor recambio de nucleoproteínas en enfermedades hematológicas (p. ej., linfoma, leucemia, anemia hemolítica) y en aquellas con mayor tasa de proliferación y muerte celulares (p. ej., psoriasis, tratamiento citotóxico contra el cáncer, radioterapia). El aumento de la producción de urato también puede manifestarse como una anomalía hereditaria primaria o con obesidad, pues la producción de urato se correlaciona con la superficie corporal. En la mayoría de los casos, la causa de la sobreproducción de urato es desconocida, aunque algunos casos se atribuyen a anormalidades enzimáticas; una posible causa es la deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (el síndrome de Lesch-Nyhan es la deficiencia completa) o la sobreactividad de fosforribosilpirofosfato sintetasa (Mandell, 2020).
Aumento de la ingesta: el aumento de la ingesta de alimentos ricos en purina (p. ej., hígado, riñones, anchoas, espárragos, caldo, arenque, salsa y caldo de carne, hongos, mejillones, sardinas, mollejas) puede contribuir a la hiperuricemia. La cerveza, incluida la no alcohólica, es particularmente rica en guanosina, un nucleósido de purina. Sin embargo, una dieta estricta baja en purinas disminuye la concentración de urato en suero en sólo 1 mg/dL (0,1 mmol/L). Por lo cual es recomendable disminuir la ingesta de estos alimentos para prevenir la hiperuricemia, aunque existen otros factores de riesgo, el cuidar nuestra alimentación es algo que podemos controlar (Mandell, 2020). Tratamiento Tratamiento de las crisis agudas: Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos son efectivos para el tratamiento de ataques agudos y suelen ser bien tolerados. Sin embargo, pueden tener efectos adversos, como molestias gastrointestinales o hemorragia digestiva, hiperpotasemia, aumento de creatinina y retención de líquidos. Los pacientes mayores y deshidratados son los que corren mayor riesgo, en especial si hay antecedentes de enfermedad renal. Cualquier medicamento antiinflamatorio no esteroideo utilizado en dosis antiinflammatorias (elevadas) tiene grandes probabilidades de provocar un efecto analgésico en pocas horas. Una vez calmados el dolor y la inflamación, el tratamiento debe continuarse durante varios días para evitar recidivas (Mandell, 2020)0. -Medicamentos: *Colchicina oral: es un tratamiento tradicional que produce una respuesta espectacular si se comienza en cuanto aparecen los síntomas. *Los corticosteroides se utilizan para tratar los ataques agudos. *La aspiración de articulaciones afectadas, seguida de instilación de suspensión de cristales de corticoides ésteres, es muy efectiva, en especial en síntomas monoarticulares Además de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o corticoides, se pueden
2 veces al día y durante un período sin síntomas.La resolución de los tofos puede llevar muchos meses, incluso con niveles bajos de urato en suero. Es necesario medir periódicamente la concentración de urato en suero, en general una vez al mes mientras se determina la dosis necesaria de fármacos y luego anualmente para confirmar la eficacia del tratamiento o más a menudo si se altera la terapia farmacológica o se identifica aumento de peso (Mandell, 2020). -Medicamentos: *El alopurinol, que inhibe la síntesis de urato, es la terapia de reducción de la concentración de urato preferida que se prescribe con mayor frecuencia. Los efectos adversos del alopurinol incluyen molestias digestivas leves y exantema. *El febuxostat es un potente inhibidor de la síntesis de urato. Es especialmente útil en pacientes que no toleran el alopurinol. * Pegloticasa es una forma pegilada de uricasa recombinante. Uricasa es una enzima que convierte el urato en alantoína, que es más soluble. *El fármaco antihipertensivo losartán y el fenofibrato, que reduce los triglicéridos, tienen efectos uricosúricos y pueden usarse para disminuir el ácido úrico en pacientes que tienen otras razones para tomar estos fármacos. *Las bajas dosis de salicilatos pueden empeorar la hiperuricemia, pero solo en forma leve, y no deben evitarse si son necesarios para la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular (Mandell, 2020). Otros tratamientos: Se recomienda una ingesta de líquidos ≥ 3 L/día para todos los pacientes, en especial aquellos que eliminan crónicamente arenilla o cálculos de urato. La alcalinización de la orina (con citrato de potasio 20 a 40 mEq por vía oral 2 veces al día o acetazolamida 500 mg por vía oral al acostarse) en ocasiones es efectiva en pacientes con urolitiasis de ácido úrico persistente a pesar del tratamiento hipouricemiante y la adecuada hidratación. Sin embargo, una excesiva alcalinización de la orina puede producir depósitos de cristales de fosfato y de oxalato de calcio. Puede ser necesaria una litotricia por ondas de choque extracorpórea para desintegrar los cálculos renales (Mandell, 2020).
3. ENFERMEDADES METABÓLICAS DE PRESENTACIÓN NEONATAL
¿Qué son estas enfermedades? Las llamadas Enfermedades Congénitas del Metabolismo (ECM) son consecuencia de alteraciones bioquímicas de origen génico en la estructura o función de una proteína. La diversidad de estas enfermedades proviene, no sólo del grado de Figura 4. Crecimiento y Desarrollo de un feto (Hernández, 2016).
la alteración de los mecanismos de membrana, originando una pérdida renal, intestinal o combinada de determinadas sustancias (Sanjurjo, Baldellou, Aldámiz- Echevarría, Montejo, & Jiménez, 2008). Cuando da lugar a un defecto de síntesis de un enzima situado en una organela celular (lisosoma, peroxisoma), la consecuencia fundamental será el acumulo intracelular de determinadas sustancias, que pueden o no ser detectadas con análisis efectuados en líquidos orgánicos (plasma, orina). Si el defecto enzimático está situado en la vía de activación de una vitamina (coenzima) se originarán problemas metabólicos que en ocasiones pueden solucionarse con el aporte de megadosis de la vitamina correspondiente, pero dado que su activación está comprometida, se requieren dosis farmacológicas de la forma inactiva para que posean un efecto similar. Finalmente, cuando la alteración corresponde a la proteína de un receptor-transportador de membrana, se producirán unas manifestaciones clínicas que dependerán en cada caso del transporte que se halla alterado y del órgano o célula en el que esa proteína esté alterada (Sanjurjo, Baldellou, Aldámiz- Echevarría, Montejo, & Jiménez, 2008). Clasificación Debido a su gran heterogeneidad génica y clínica, los errores congénitos del metabolismo abarcan un grupo de enfermedades de difícil clasificación nosológica en muchos casos. Sin embargo, desde el punto de vista práctico es útil considerar su clasificación atendiendo al momento de inicio de los síntomas y a la forma de presentación de las manifestaciones clínicas. Desde esta perspectiva y con fines fundamentalmente didácticos deben considerarse los siguientes dos grupos, cada uno posee diferentes subgrupos (Sanjurjo, Baldellou, Aldámiz-Echevarría, Montejo, & Jiménez, 2008).
Errores congénitos del metabolismo intermediario: Son aquellos en los que el trastorno metabólico afecta a un enzima localizado en una de las vías metabólicas responsables de transformar los principios inmediatos (proteínas, carbohidratos y lípidos, fundamentalmente) en equivalentes reducidos que introducidos en el sistema de fosforilación oxidativa mitocondrial, acaban produciendo el ATP que es la divisa energética que las células del organismo necesitan (Sanjurjo, Baldellou, Aldámiz- Echevarría, Montejo, & Jiménez, 2008). *Errores congénitos del metabolismo intermediario, tipo “intoxicación”: Son aquellos en los que predomina el acúmulo de una sustancia “tóxica” para el organismo y que van a manifestarse tras un periodo neonatal libre de síntomas con un cuadro progresivo de rechazo del alimento, vómitos, somnolencia, convulsiones y coma. Ejemplo característico son los trastornos del metabolismo de los aminoácidos, ciclo de la urea, acidurias orgánicas, intolerancias a carbohidratos, intoxicaciones por metales, porfirias y trastornos del metabolismo de los neurotransmisores (Sanjurjo, Baldellou, Aldámiz-Echevarría, Montejo, & Jiménez, 2008). *Errores congénitos del metabolismo intermediario, tipo “déficit energético”: Son aquellos en los que predomina una deficiencia de producción de energía por trastorno mitocondrial o citoplasmático. Defectos del glucolisis, glucogenolisis, gluconeogénesis, hiperinsulinismos, defectos de la síntesis de creatina, academias lácticas, defectos OXPHOS y trastornos de la beta oxidación y de la síntesis de cuerpos cetónicos. Se manifiestan con un cuadro –a veces de origen prenatal– de fallo multisistémico general y progresivo, en forma de hipotonía, cardiomiopatía, trastorno del sistema nervioso, hepatopatía, neuropatía, etc. (Sanjurjo, Baldellou, Aldámiz-Echevarría, Montejo, & Jiménez, 2008). Errores congénitos del metabolismo de las organelas celulares: Engloba a todos aquellos trastornos en los que se produce una alteración orgánica o funcional de alguna de las organelas intracelulares responsables del metabolismo de moléculas complejas. Como consecuencia del depósito progresivo de estas
