Enfermedad de Crohn EII, Resúmenes de Gastroenterología

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ENFERMEDADES DEL APARATO

DIGESTIVO

ENFERMEDAD DE CROHN

RESUMEN

(FISIOPATOLOGÍA, MANIFESTACIONES CLÍNICAS, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO)

Enfermedad de Chron La enfermedad de Crohn es un trastorno inflamatorio de tipo granulomatoso que puede afectar todo el tubo digestivo: desde la boca hasta el ano, y dañar todas las capas de la pared intestinal, con un patrón asimétrico y discontinuo. Tienen una evolución crónica acompañada de exacerbaciones y remisiones. La enfermedad de Chron pertenece a un grupo de trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, llamados enfermedad inflamatoria intestinal (EII), con comportamientos clínicos y biológicos distintos que comparten mecanismos fisiopatológicos similares, en los que la activación del sistema inmunitario desempeña un papel central en la génesis de la enfermedad. La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa crónica inespecífica (CUCI) son las principales formas de EII. Epidemiología La enfermedad de Crohn es más frecuente en las latitudes norte del mundo. Se han reportado incidencias de 6 a 10 por cada 100 000 personas al año en el norte de Europa, mientras que en el sur son de 0.9 a 3.4 por cada 100 000 personas al año. En América del Norte, la incidencia es de 3.1 a 14.6 por cada 100 000 personas al año. Es extremadamente rara en África y América Latina. Puede ocurrir a cualquier edad con una media de 30 años y un mayor pico de incidencia entre los 15 y los 30 años de edad; además, es discretamente más común entre las mujeres (1.2:1). El tabaquismo confiere riesgo para su desarrollo. Etiología La fisiopatología es compleja y multifactorial, cuyos factores genéticos, ambientales e infecciosos actúan al unísono para el inicio y mantenimiento de la inflamación intestinal. Factores genéticos De 5 a 10% de los individuos con EII tienen un historial familiar positivo, el cual es un factor de riesgo mayor para desarrollar esta enfermedad. La concordancia entre los gemelos monocigóticos es de 42 a 58% en, lo cual indica además factores ambientales en la génesis de la EII. La identificación de que los polimorfismos del gen NOD2/ CARD15 se asocian con EC ileocolónica. Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 16, en el locus IBD1, se expresa en los monocitos y las células epiteliales del intestino, y su estimulación induce la producción de citocinas inflamatorias y proteínas coestimuladoras. Son tres las mutaciones principales asociadas con la EC. Están presentes entre 10 y 15% de los pacientes con EC en un solo alelo de riesgo (portador heterocigoto), y entre 15 y 20% de los portadores con dos de los alelos de

linfocitos Th2 la liberación de IL-4, IL-5 e IL-10 con activación de la inmunidad humoral. La inflamación crónica resulta de una actividad aumentada de los linfocitos y las citocinas inflamatorias ante un antígeno aún no identificado. Además, hay un defecto en la apoptosis de las células T efectoras después de la activación, lo cual promueve la cronicidad del evento. La respuesta en la EC es mixta (Th1/Th2). El sistema inmunitario innato usa moléculas (receptores de patrones de reconocimiento) que incluyen los TLR (toll-like receptor) y los NOD (nucleotide oligomerization domain). Gracias al conocimiento de las mutaciones del NOD2 en la EC, se ha encontrado que a través de esta vía hay una activación alterada del factor-kB en el epitelio intestinal, lo cual quizá promueva la inflamación. La mucosa intestinal también se considera parte del sistema inmunitario innato y su disfunción permiten el paso de antígenos fecales a la lámina propia, que resulta en una activación inapropiada del sistema inmunitario. Además, las células intestinales producen citocinas que regulan la inflamación de la mucosa intestinal. Anatomía patológica 50% de la EC se localiza en el íleon terminal y el ciego (enfermedad ileocolónica, ileítis terminal), 30% se confina en el intestino delgado y de 20 a 25% se ubica en el colon. Menos de 5% de los pacientes tienen enfermedad del tracto digestivo superior. Se presenta inicialmente hiperemia y edema leve, la enfermedad es discontinua (enteritis regional) y transmural, con la formación de úlceras aftosas en las etapas iniciales y después con inflamación grave con cicatrización, estenosis y fístulas hacia los órganos circunvecinos, como la vagina, la vejiga y el intestino. La inflamación intestinal focal es el hallazgo característico durante la observación microscópica. Los granulomas, aunque son característicos, no siempre se encuentran. Los granulomas presentan histiocitos epitelioides en empalizada con un núcleo no caseoso de células mononucleares y células gigantes multinucleadas. Aspectos microscópicos Existe lesión en las criptas secundaria a infiltración por neutrófilos, produciendo inflamación y abscesos de las mismas que contienen células polimorfonucleares. La lesión de las criptas es seguida por la ulceración microscópica de la mucosa y finalmente las aglomeraciones laxas de macrófagos se organizan en granulomas no caseosos. Los granulomas pueden involucrar todas las capas del intestino y parecen constituir una característica patognomónica de la EC, su ausencia no descarta diagnóstico. Cuadro clínico Los dos síntomas más comunes son la diarrea y el dolor abdominal. El dolor es parecido al de un cólico localizado en el hemiabdomen inferior, sobre todo del lado

derecho. Si está involucrado el recto, es posible que se presenten datos de proctitis con pujo, tenesmo y dolor rectal. La diarrea casi siempre es de intensidad moderada (de cuatro a siete evacuaciones diarias) y en 50% de los casos puede tener moco y sangre. Entre 15 y 20% de los casos presentan datos de obstrucción intestinal, la cual es secundaria a adherencias o a la disminución de la luz intestinal. El paciente presenta dolor abdominal, distensión, vómito fecaloide y dificultad para evacuar y canalizar los gases a través del recto. 10% de los pacientes pueden presentar fístulas, sobre todo del íleon terminal hacia las regiones cercanas, como la vejiga, la vagina y la región perianal. Los pacientes con fístulas enterovesicales padecen neumaturia, fecaluria e infecciones de las vías urinarias de repetición. Los pacientes con fístulas rectovaginales tienen descarga fecal a través de la vagina. Las fístulas perianales a menudo se manifiestan con dolor y descarga de secreción purulenta a nivel del periné. Los pacientes presentan con frecuencia datos de malabsorción intestinal. El involucramiento del íleon produce malabsorción de sales biliares y de vitamina B12, lo cual origina diarrea crónica (esteatorrea) o síntomas de anemia megaloblástica. Por otro lado, puede haber una deficiencia de varias vitaminas, así como de hierro. La fiebre y la hipersensibilidad abdominal deben llevar a pensar en un absceso. Manifestaciones extraintestinales La EII tiene múltiples manifestaciones extraintestinales, algunas de las cuales están relacionadas con la actividad de la enfermedad (artritis periférica, uveítis y eritema nodoso), mientras que otras siguen un curso independiente (pioderma gangrenoso, espondilitis anquilosante o colangitis esclerosante). Manifestaciones articulares 30% de los pacientes con EII tienen algún tipo de artropatía. La artritis periférica o enteropática en general es seronegativa, transitoria, no erosiva y asimétrica, y afecta grandes articulaciones como las de las rodillas, los tobillos y los hombros. El 3 a 10% de los pacientes tienen una forma axial que incluye sacroileítis y espondilitis anquilosante. Con frecuencia, los pacientes se quejan de dolor lumbar bajo con rigidez matutina, lo cual mejora con el ejercicio. La osteoporosis afecta a 15% de los pacientes y el riesgo de fractura es de 40 a 60% mayor que en la población general. La búsqueda de osteoporosis se indica en los pacientes que han usado esteroides durante más de tres meses y para todos los que tengan más de 50 años de edad.

Tomografía computarizada: es de gran utilidad para determinar los segmentos intestinales afectados y demostrar la presencia de abscesos o colecciones intraabdominales. La gravedad clínica de la EC se mide de distintas maneras, entre las cuales está el CDAI (Crohn Disease Activity Index), una escala validada y usada en ensayos clínicos. Colitis indeterminada En cerca de 10% de los casos es imposible diferenciar entre la CUCI y la EC. El hecho de distinguirlos tiene implicaciones terapéuticas y pronósticas importantes. Por ser enfermedades con un trasfondo autoinmunitario se ha sugerido los anticuerpos antineutrófilos perinucleares (pANCA) para la CUCI y los anti-Sacharomyces serevisiae (ASCA) para la EC como marcadores diagnósticos. Al combinarlos, aumenta su especificidad, pero disminuye su sensibilidad. El tener pANCA positivo y ASCA negativo apunta hacia CUCI, y viceversa para la EC. Tratamiento Principios del tratamiento y manejo para las EII Los objetivos del tratamiento son la inducción y la manutención de la remisión. La mejoría de la calidad de vida se logra con medicamentos de eficacia comprobada y con menos efectos adversos, que previenen las complicaciones (cáncer) y minimizan la toxicidad farmacológica (esteroides). Corticosteroides Los corticosteroides actúan en su receptor intracelular específico y a través de él activan la expresión de genes, la represión de múltiples moléculas y los factores de trascripción con efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. La administración puede ser oral (casos moderados), intravenosa (casos graves) o en enemas (enfermedad distal). Los efectos colaterales incluyen edema, diabetes, hipertensión, cataratas, depresión, síndrome de Cushing y predisposición a infecciones, entre otros. La prednisona es el fármaco convencional más utilizado en vía oral y la Escala clínica de gravedad para medir la EC Nivel de actividad Características Remisión Paciente asintomático, sin secuelas, con respuesta a la intervención terapéutica; paciente ambulatorio. Actividad leve a moderada El paciente tolera la vía oral, no tiene deshidratación, no está tóxico, no hay masa dolorosa ni obstrucción; puede haber 10% de pérdida de peso. Actividad severa Pacientes con falla al tratamiento convencional, fiebre, dolor abdominal, vómito y anemia. Actividad severa fulminante El paciente no responde a los esteroides, fiebre persistente, paciente tóxico, hay obstrucción intestinal o absceso, y datos de irritación peritoneal. Puntaje CDAI para EC < 150 puntos Remisión 150 a 400 puntos Enfermedad leve a moderada

400 puntos Enfermedad grave CDAI = (2 x No. 1) + (5 x No. 2) + (7 x No. 3) + (20 x No. 4) + (30 x No. 5) + (10 x No. 6) + (6 x No. 7) + (factor peso) No. 1 Número de evacuaciones líquidas en una semana No. 2 Suma de siete días de la graduación del dolor abdominal diario (0 = no hay dolor; 1 = dolor leve; 2 = dolor moderado; 3 = dolor severo) No. 3 Suma de siete días de la graduación del bienestar diario (0 = sentirse bien; 1 = sentirse regular; 3 = sentirse mal; 4 = sentirse terrible) No. 4 Síntomas relacionados con la EC (añadir un punto por cada uno presente)

• Artritis o artralgia
• Escleritis o uveítis
• Eritema nodoso, pioderma gangrenoso, aftas bucales
• Fisura anal, fístula perianal, absceso perianal
• Otras fístulas
• Fiebre >38 ºC durante la última semana No. 5 Toma^ lomotil^ o^ imodium^ para diarrea (0 = no; 1 = sí) No. 6 Masa abdominal (0= no; 0.4 = probable; 1 = presente) No. 7 Hematócrito (Hematócrito normal – hematócrito actual) x 6 Factor peso (peso estándar – peso actual)/peso estándar x 100

metilprednisolona y la hidrocortisona se prefieren para su uso IV. La budesonida es un esteroide oral que tiene un primer paso hepático importante (90%), por lo tanto la absorción y los efectos adversos son menores, pero tiene un gran efecto inflamatorio a nivel intestinal. Existen dos condiciones en los pacientes tratados con corticosteroides. La primera es el paciente que inicialmente responde al tratamiento, pero al disminuir la dosis la enfermedad recae, por lo que al paciente se le llama esteroide dependiente. Al paciente que no responde a dosis altas de esteroides se le denomina refractario a esteroides. Aminosalicilatos Con sulfasalazina (ácido 5-aminosalicílico más sulfapiridina), la unión azo de este compuesto es eliminada por la azorreductasa de las bacterias colónicas liberando el compuesto 5-ASA, el cual actúa en la mucosa intestinal inhibiendo la quimiotaxis de los neutrófilos, barriendo los radicales libres y actuando como agonista de los receptores activados de proliferación de peroxisomas (PPAR gamma). Se crearon formulaciones de segunda generación sin sulfa, como la mesalamina (AsacolR y SalofalkR), que tiene una cubierta entérica especial que se disuelve en un pH > 7, lo cual le permite liberar el compuesto a nivel del íleon distal y del colon. Los compuestos 5-ASA pueden ser orales, en supositorios y en enemas, y sus efectos colaterales son náusea, vómito, diarrea, hepatitis, pancreatitis, leucopenia, anemia hemolítica y agranulocitosis. Azatioprina y 6-mercaptopurina Actúan a través de sus metabolitos (nucleótidos de 6 tioguanina). En el cuerpo la azatioprina se metaboliza a 6-mercaptopurina a través de la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa. La inosinmonofosfato deshidrogenasa metaboliza la 6-MP a monofosfatos de tioguanina, los cuales inhiben la síntesis de DNA y RNA, y producen apoptosis de las células T. Ambos compuestos son metabolizados por la tioguaninmetiltransferasa (TMPT), enzima que exhibe variaciones como resultado de polimorfismos. Sin embargo, 0.3% de la población general tiene una actividad baja o nula de esta enzima, por lo que corre un alto riesgo de toxicidad. Los efectos colaterales incluyen leucopenia, pancreatitis, náusea, vómito, dolor abdominal, hepatotoxicidad y complicaciones infecciosas. Agentes biológicos El infliximab (RemicadeR) es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- alfa ). Está aprobado para inducir y mantener la remisión de la EC moderada a grave y en la EC fistulizante. Su administración es por vía IV en infusión y sus efectos adversos son reacciones inmediatas que incluyen fiebre, náusea, cefalea, escalofrío, dolor torácico y disnea, así como

primera línea de la enfermedad fistulizante perianal se basa en el uso de ciprofloxacino o metronizadol, o ambos, y el uso de AZA y 6-MP combinado con cirugía. En caso de no haber respuesta, y después de haber descartado un absceso perianal, se indica el uso de infliximab. La cirugía es el tratamiento de primera elección para tratar a los pacientes con fístulas rectovesicales o ginecológicas. Complicaciones Sangrado En general, el sangrado responde al tratamiento de la colitis y los métodos endoscópicos no son útiles en este contexto. La colectomía en EC, aunque no es curativa, mejora el pronóstico. Absceso La mayoría de los pacientes presentan absceso no comunicado con el resto de la cavidad abdominal. Alrededor de 25% de los pacientes con EC en algún momento padecerán un absceso intraabdominal. El cuadro clínico consiste en fiebre, dolor abdominal y leucocitosis. Es posible que los pacientes con esteroides tengan una respuesta inflamatoria alterada y pocos o ningún síntoma. El tratamiento es a base de antibióticos con cobertura amplia contra patógenos intestinales y drenaje percutáneo del absceso, aunque 50% de los pacientes requieren cirugía. Obstrucción intestinal El sitio más común de estenosis en los pacientes con EC es el íleon terminal. Al principio, la estenosis es por inflamación y edema de la pared abdominal, pero en las etapas tardías es causada por fibrosis y cicatrización. El cuadro clínico incluye dolor abdominal, cólico severo generalizado, distensión abdominal y vómito. Del total de las obstrucciones en la EC, 13% pueden ser gastroduodenales. El tratamiento inicial implica ayuno, sonda nasogástrica, hidratación y administración de esteroides. La mayoría de las veces, el cuadro se limita y no es necesaria la cirugía. Hay pacientes que no responden, lo cual se debe casi siempre a que tienen enfermedad fibroestenosante, por lo que requieren cirugía. Cáncer en la EII El riesgo de cáncer colorrectal está aumentado en la EII. La probabilidad de padecerlo es 20 veces mayor que en la población general. Los factores de riesgo para cáncer colorrectal incluyen la duración prolongada de la enfermedad con un riesgo de 8% a 20 años y de ahí aumenta entre 1 y 2% por año. El inicio a edad temprana confiere un riesgo independiente. La presencia concomitante de colangitis esclerosante primaria aumenta hasta 50% la probabilidad y los antecedentes familiares de cáncer de colon incrementan el riesgo dos veces.

La recomendación actual es la práctica de una colonoscopia de escrutinio en todos los pacientes con pancolitis entre 7 y 8 años después del diagnóstico. Se han analizado diversos quimiopreventivos para el cáncer de colon en EII, como los derivados del 5-ASA, el ácido fólico, el calcio, los ácidos grasos de cadena corta, el ácido ursodesoxicólico y los antiinflamatorios no esteroideos, sobre todo los COX- 2, como el rofecoxib o el celecoxib, con resultados variables, pero hasta el momento ninguno de ellos se ha aceptado por completo para dicho uso.