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DISTIMIA Y DEPRESIÓN MAYOR
BIOLOGÍA DE LA ANSIEDAD Y DE LA DEPRESIÓN
● Melancolía: humor negro → descrito por primera vez por los griegos ● Depresión: se usa por primera vez en el siglo XIX por la revolución industrial *Episodio depresivo mayor
ANTECEDENTES
● La evolución del hombre ha venido acompañada de la evolución del total de sus funciones mentales. ● Las emociones son el vehículo por el cual accedemos a la experiencia íntima de los sucesos cotidianos
DEPRESIÓN. UNA REVISIÓN DE LA PATOLOGÍA
● En la práctica se necesitan criterios para establecer las fronteras entre un estado normal y aquellos que requieren de tratamiento. ● Darwin comentaba que un rasgo o conducta es adaptativa desde el punto de vista filogenético si promueve la supervivencia de la especie. ● Ontogénicamente un rasgo es adaptativo si promueve el crecimiento y la supervivencia de los miembros de las especies. ● No solo existe una evolución de las estructuras físicas sino también de las habilidades mentales.
John Bowlby ● Demostró que el origen de las emociones en el niño está relacionado con las vicisitudes de la liga de apego que tiene el niño con la madre ● Las conductas depresivas en el niño sirven para valorar al grupo social acerca de sus necesidades de crianza, asistencia y auxilio. *Alteraciones en el psique ● Patrón de conducta por rompimiento de lazo materno-infantil (separación o pérdida): ○ Angustia, agitación, protesta. ○ Aislamiento. ○ Disminución de la participación social. ○ Disminución de la conducta motora. ● Sirve como señal de alerta para el grupo social.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SEGÚN DSM-IVR
El sistema DSM-IV R define un episodio depresivo como importante cuando 5 o más de los siguientes síntomas han estado presentes por un periodo de 2 semanas, y uno o ambos de los síntomas 1 o 2 están presentes.
PSIQUIATRÍA
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● Ánimo depresivo la mayor parte del día, casi todos los días. ● Interés o placer marcadamente disminuido en casi todas las actividades , la mayor parte del día, casi todos los días.
○ Anhedonia de interés o anhedonia de placer, una de las dos debe
estar presente
● Pérdida de peso significativa sin dieta o ganancia de peso ○ Más común la pérdida de peso → falta de ganas de comer ● Insomnio o hipersomnia casi todos los días. ○ Insomnio inicial (>30 min en intentar dormir), terminal (más asociado a depresión, duerme y te terminas despertando) ○ Insomnio global → Ej. manía ○ Más común la falta de sueño ● Agitación o retardo psicomotor casi todos los días. ○ Puede parecer que tienen demencia ● Fatiga o pérdida de la energía casi todos los días. ● Sentimientos de no valer la pena o culpabilidad excesiva o inapropiada. ○ Visión negativa del mundo, de mi mismo, del futuro ○ Sentimientos de culpa ● Habilidad de pensar o concentrarse disminuida casi todos los días. ● Pensamientos de muerte recurrentes, ideación de suicidio recurrente o intentos de suicidio o una trama específica para suicidio
FASES DEL TRATAMIENTO CON ANTIDEPRESIVOS
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● Iproniazida bloquea la degradación de monoaminas en la presinapsis (IMAO) ● Imipramina inhibe a la proteína transportadora de la presinapsis
EVIDENCIAS RECIENTES DEL MECANISMO DE ACCIÓN DE AD EN LAS MONOAMINAS
● La inhibición de la síntesis de serotonina o norepinefrina en enfermos que responden a AD específicos induce recaídas ● En sujetos voluntarios sanos sin antecedentes de depresión no hay un efecto sobre el estado de ánimo ● Pacientes resistentes al tratamiento AD con niveles de liberación de monoaminas muy bajos
CRITERIOS PARA VINCULAR NEURORREGULADORES CON TRASTORNOS
PSIQUIÁTRICOS
● Debe ser una sustancia endógena ○ Receptores en células nerviosas ○ Altera el funcionamiento neuronal ● Existe un patrón característico de actividad neurorreguladores en relación con el trastorno psiquiátrico ● La alteración de la actividad del sistema neuronal que implica uno o más neurorreguladores (o su equilibrio) afecta el trastorno psiquiátrico ● La manipulación apropiada de(los) sistema(s) neuroregulador(es) induce el trastorno psiquiátrico ● La restauración apropiada de la actividad o el equilibrio neuroregulador mejora el trastorno psiquiátrico (a menos que el proceso sea irreversible)
RELACIÓN DE LOS SISTEMAS NORADRENÉRGICOS Y SEROTONINÉRGICOS
INERVACIÓN SEROTONINÉRGICA DEL SNC
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HALLAZGOS EN APOYO DEL PAPEL DE LA SEROTONINA EN LA DEPRESIÓN
● Estudios de 5-HIAA en LCR ● Estudios postmortem de receptores/transportadores de 5-HT en cerebro/plaquetas ● Mecanismos de acción de antidepresivos ● Estudios neuroendocrinos ● Depleciones selectivas de serotonina vs norepinefrina
INHIBIDORES DE LA RECAPTURA DE 5-HT: RELEVANCIA CLÍNICA
● Todos los bloqueadores de la recaptura de 5-HT sometidos a prueba hasta la
fecha son eficaces como antidepresivos
● La actividad terapéutica retardada puede relacionarse con:
○ El curso temporal de una recuperación progresiva de la actividad de
disparo de neuronas 5-HT
○ La desensibilización de los autorreceptores 5-HTb terminales
INHIBICIÓN NOREPINEFRINA DEL SNC
HALLAZGOS EN APOYO DE NOREPINEFRINA EN LA DEPRESIÓN
● Disminuye respuesta de HC a agonista alfa2-adrenérgico (clonidina) en depresión ● Disminuye niveles de MHPG urinario predice respuesta al tratamiento con imipramina ● Disminuye niveles de MHPG urinario en depresión bipolar y unipolar ● Depleción de amina cerebrales por reserpina precipita depresión ● Deficiencia de norepinefrina causalmente relacionada con síntomas ● Disminuye norepinefrina cerebral en pacientes deprimidos en remisión, precipita depresión ● Antidepresivos disminuyen recambio de norepinefrina y actividad de receptores beta-adrenérgicos postsinápticos ● Aumenta densidad de receptores alfa2-adrenérgicos y unión a receptores beta-adrenérgicos en suicidio
Después del cerebro, el segundo lugar donde hay más serotonina es el intestino; tercer lugar en las plaquetas. Prueba en líquido cefalorraquídeo para medir la cantidad de serotonina
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ANTIDEPRESIVOS Y EVENTOS SINÁPTICOS
● Modificación agua de los efectos presinápticos: recaptura, liberación y síntesis ● Modificación crónica de eventos postsinápticos: sensibilidad de receptores, eventos en los que intervienen los mensajeros subcelulares CREB y BDNF
CONSECUENCIAS AGUDAS DE LA INHIBICIÓN
● Incremento del NT en la hendidura sináptica ● Activación de los autorreceptores alfa-2 (sistema noradrenérgico) y 5-HTA1A (sistema serotoninérgicos) ● Inhibición de la liberación de los respectivos NTs ● Desensibilización del autorreceptor ● Aumento de la liberación
PUNTOS POR EXPLICAR EN EL MECANISMO DE ACCIÓN DE AD
● El efecto farmacológico ocurre en el lapso de horas, pero el efecto clínico en varias semanas ● El retraso inicial o latencia de inicio del efecto terapéutico puede ser debido a mecanismos genómicos ● Regulación general de la homeostasis de la sinapsis a nivel de maquinaria de síntesis de proteínas (receptores, enzimas y mensajeros) ● Tratamiento por años
EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS: CORRELACIÓN RESPUESTA
CLÍNICA EN EL TIEMPO
Dia 1-7: Fenómenos pre sinápticos / sinápticos ● Bloqueo de bombas de recaptación, auto-receptores ● Inhibición de enzimas (MAO) ● Estimulación de receptores pre-sinápticos ● Liberación del neurotransmisor al espacio sináptico. Acción sobre receptores postsinápticos ● NaSSA = Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant (Mirtazapina)
Semana 2-6: Fenómenos postsinápticos / intraneuronales ● Fenómenos intraneuronales: 2 dos 3os, …mensajeros ● Neuroplasticidad y neurogénesis (ocurren después de que el neurotransmisor actúa sobre el receptor postsináptico)
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FENÓMENOS TEMPRANOS Y TARDÍOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Tempranos Tardíos
● Bombas de recaptación ● Receptores pre-sinápticos ○ Auto-receptores ○ Hetero-receptores ● Enzimas
● Receptores post-sinápticos ● Mensajeros químicos ● Factores genéticos
**Diferentes para los distintos antidepresivos → Aquí radica la diferencia en rapidez de acción **Aparentemente iguales para todos los antidepresivos
PARTICIPACIÓN DE LOS RECEPTORES 5-HT EN EL EFECTO ANTIDEPRESIVO ● En la mayoría de las neuronas serotoninérgicas del rafe pontomesencefálico, contienen los autorreceptores 5-HT1A. ● Circuito bidireccional entre neuronas serotoninérgicas y piramidales del área prefrontal. ● La activación de los receptores 5-HT1A lleva a una hiperpolarización neuronal con disminución de la frecuencia de disparo neuronal. ● Los AD que inhiben la recaptura de serotonina inicialmente disminuyen la liberación de este neurotransmisor.
CAMBIOS EN LOS RECEPTORES POSTSINÁPTICOS POR ACCIÓN DE LOS AD CRÓNICOS ● Regulación a la baja de receptores adrenérgicos y serotoninérgicos. ● Beta adrenérgicos bajan en sistema límbico, corteza cerebral e hipocampo. ● Los 5-HT1A se regulan hacia abajo en rafe dorsal y corteza prefrontal. ● ¿Es la regulación a la alta de estos receptores la causa de la depresión?
LA REGULACIÓN HACIA ARRIBA NO ES LA CAUSA DE LA DEPRESIÓN ● No todos los antidepresivos tienen efecto sobre los receptores adrenérgicos y serotoninérgicos. ● El tiempo que se requiere para la regulación hacia abajo no se correlaciona con el inicio de la respuesta clínica. ● Los receptores 5-HT2 aumentan con la TEC. ● Los antagonistas beta adrenérgicos no son antidepresivos (PUEDEN SER AGENTES INDUCTORES DE DEPRESIÓN).
ACTIVACIÓN DE SEGUNDOS MENSAJEROS ● Neurotransmisores, hormonas y factores neurotróficos son los primeros mensajeros. ● Segundos mensajeros acoplados a la zona efectora de los receptores: AMPc, GMPc, Inositol trifosfato, Ca2+^ y Óxido nítrico). ● Receptores regulados por las proteínas cinasas acopladas a factores neurotróficos y citocininas.
CASCADA DE EVENTOS BIOQUÍMICOS SUBCELULARES COMO RESPUESTA A LA ACTIVACIÓN DE RECEPTORES A NEUROTRANSMISORES ● Activación del receptor por la unión del neurotransmisor con receptor específico. ● Cambio de la estructura cuaternaria de los receptores. ● Estimulación de mecanismos acoplados a proteína G (Gs) – Metabotrópicos. ● Activación de segundos mensajeros y/o movilización del Ca++ intracelular.
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TRATAMIENTO ANTIDEPRESIVO Y REVERSIBILIDAD DE LA NEURODEGENERACIÓN
● El tratamiento antidepresivo eficaz hasta la remisión (HAMD < 7 ) revierte los efectos en cognición y en la sinaptogénesis de hipocampo. ● La TEC aumenta la sinaptogénesis y restaura funciones cognitivas en el hipocampo por un mecanismo mediado por receptores de los aminoácidos excitatorios, principalmente NMDA.
GLUCOCORTICOIDES Y PLASTICIDAD NEURONAL ● Existen dos tipos de receptores a glucocorticoides Gluc I (mineralocorticoides) y GLUC II (glucocorticoides) ● Modifican los efectos de los receptores NMDA en hipocampo: Aumento de glucocorticoides disminuyen la plasticidad sináptica (LTP) ● Antagonistas de receptores a glucocorticoides como probables antidepresivos
OTRAS ÁREAS DEL SNC AFECTADAS EN DEPRESIÓN MAYOR ● Corteza prefrontal y frontal ● Hipocampo ● Hipotálamo
CONCLUSIONES ● Los mecanismo subcelulares modificados en la depresión son el sitio “blanco” de la acción de los antidepresivos. ● Mecanismos convergentes: Muchos neurotransmisores y pocos 2° o 3° mensajeros. ● En depresiones crónicas existen evidencias de procesos neurodegenerativos. ● Las enfermedades psiquiátricas son trastornos de sinapsis y circuitos más que anormalidades de un solo neurotransmisor. ● Existen mecanismos tempranos y tardíos que incidirán en el inicio de la respuesta antidepresiva como en los efectos a largo plazo. ● Se hace evidente que un adecuado tratamiento a largo plazo favorece la prevención del progreso inherente de la enfermedad y la disfunción celular concomitante.
