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A partir de la carboxilacion oxidativa del piruvato obtenemos Acetil CoA, el cual puede tener varios destinos ya estando en la matriz mitocondrial, el más importante es el de entrar en el ciclo de Krebs. Tanto la via de obtención de Acetil como el ingreso de Acetil CoA al ciclo de Krebs ocurren en la matriz mitocondrial y es en el ciclo de Krebs donde se obtiene la mayor generación de energía. El piruvato podía venir tanto de aa como de glúcidos. Pero de los ácidos grasos obtenemos directamente Acetil CoA. Los 3 nutrientes terminan combustionandose en la mitocondria para obtener energía. El ciclo de Krebs es una vía muy activa en situación de saciedad, tiene 2 fases: En la fase 1 ocurre la introducción y pérdida de 2 átomos de C: Los 2 carbonos del Acetil CoA van a entrar al ciclo de Krebs y en la primer fase hasta la mitad esos dos carbonos van a ser liberados En la fase 2 parte de una sustancia intermedia, y como es una vía cíclica tengo que regenerar el ciclo, se regenera la última sustancia para volver a arrancar.
Las enzimas clave son aquellas que son regulables, en el ciclo de Krebs no hay ninguna enzima clave. Los procesos están numerados, hay que conocerlos sin importar el orden.
- Condensación El acetil CoA ingresa al ciclo de Krebs, y al ingresar libera su CoA (derivado de la vit B5), ya que le da demasiado peso molecular. Una vez que esto ocurre se va a condensar (unir) con el oxalacetato, sustancia de 4 carbonos que lo está esperando. (los 4 carbonos del oxalacetato que ya estaban se suman a los 2 carbonos del Acetil CoA que ingresan y me da una sustancia de 6 C llamada citrato)
- Isomerización El citrato se isomeriza (cambia de lugar algo) y el resultado por eso se llama isocitrato
- Descarboxilación oxidativa Se pierde un C y a la vez se oxida (oxidar era ceder, liberar H, protones o electrones) por lo tanto el isocitrato se va a deshidrogenar, produciéndose α-cetoglutarato. ¿Quién toma el H que libera el isocitrato? ¡El NAD! Convirtiéndose en NADH. Entonces en este paso se obtiene una molécula de CO2 y un cofactor NAD reducido (aquél que ganó H)
- Descarboxilación oxidativa Se repite el mismo proceso, otra enzima vuelve a deshidrogenar, es decir descarboxila, por lo tanto si el α- cetoglutarato tenía 5 C ahora tiene 4 C y se oxida, mientras que se reduce el cofactor, es decir, vuelvo a regalarle H al NAD que se convierte en NADH. En esta altura los 2 C del Acetil ya fueron catabolizados, ya se eliminaron. Y, como es catabólica se espera que sea exergónica, por lo que se eliminaron 2 NADH. 2 moléculas de energía indirecta. En este momento el ciclo se empieza a enlentecer por lo que ingresa un CoA (derivado de vit B5) el cual sirve como etiqueta para darle empuje a la continuidad del ciclo. El CoA se pega a la sustancia Succinil-CoA, una vez formado el succinil el ciclo se apura y aumenta su velocidad. Como ya recupera la velocidad inicial, vuelve a perder el CoA. FASE 2: REGENERACION DEL OXALACETATO
- Fosforilación a nivel de sustrato Al cortar la etiqueta de CoA, ya no la necesito porque se activó, la energía de liberación del CoA hace que se libere muchísima energía, y si no hago nada con esa energía se libera como calor, entonces al cortarla como CoA, se aprovecha esa energía de despegue de la etiqueta para fabricar una molécula de GTP (lo mismo que ATP, tiene 3 fósforos, pero la base en vez de ser adenina es guanina, esta reacción se llama fosforilación a nivel de sustrato (es una de las reacciones más importantes) la cual se define como la obtención de energía DIRECTA sin haber entrado a la cadena respiratoria (a diferencia del NADH y FADH que si tienen que ir a la cadena respiratoria).
- Deshidrogenación Se parece a la descarboxilación, pero ya no puedo seguir recortando carbonos (los 2 que entraron ya salieron) así que no tengo una descarboxilación acompañada de una oxidación sino que tengo solo una oxidación = deshidrogenar (quitar H). Esas H se los quito a la sustancia y se lo paso a otro cofactor, el FAD, se convierte en FADH2.
- Hidratación Entra una molécula de agua
- Deshidrogenación Por último vuelve a suceder una última deshidrogenación, oxidación, se le quita un H a la sustancia y se los lleva un último NAD, obteniendo NADH. Se forma entonces oxalacetato.
Por otro lado, si estoy quitando muchos intermediarios del ciclo de Krebs para reacciones anabólicas, corro el riesgo de que algunos intermediarios empiecen a escasear. Por lo que tengo que tratar de reponer intermediarios como tener un deposito, back up, por si Krebs se queda sin intermediarios en caso de un drenaje masivo para vías anabólicas. Estas reacciones, se llaman de relleno o Anapleróticas permiten abastecer de sustancias intermediarias al ciclo de Krebs. El ciclo de Krebs se regula por control respiratorio. El control respiratorio tiene que ver con que Krebs se regula por la concentración de Oxígeno que allí haya. Si estoy en la matriz mitocondrial necesito la presencia de oxígeno para que Krebs funcione, si no hay oxigeno Krebs se frena porque después de Krebs viene la cadena respiratoria, y la cadena respiratoria es la que tiene el oxígeno, si no tengo oxígeno, ¿qué sentido tiene pasar por el ciclo de Krebs? Entonces el oxígeno es el regulador en el ciclo de Krebs. A continuación del Ciclo de Krebs ocurre la cadena respiratoria y fosforilación oxidativa. Cadena respiratoria : Es una cadena de citocromos, son hemoproteínas, 3 de ellas son proteínas canal y una es proteína periférica. Son 4 complejos de citocromos ubicados de forma encadenada (por eso cadena respiratoria). Y fosforilación oxidativa ocurre en la última proteína canal. Todos los NADH que se obtienen del ciclo de Krebs van al complejo 1, cada vez que llega un NADH tiene que separar
sus átomos de H en electrones por un lado y protones por el otro. Se desglosa el átomo de H en dos. Los electrones provenientes de las H de los NADH empiezan a pasar de mano en mano entre complejo y complejo, los electrones del 1 van directo al 3 y del 3 directo al 4, como están un poco lejos el 1 del 3, hay una proteína chiquita que hace de ensamble entre la proteína 1 y 3, lo mismo pasa entre las proteínas 3 y 4, hay una proteína que también hace de ensamble. Esos electrones que van pasando van descargando su energía a medida que llegan al complejo 4, cuando llego al final, tienen muy poca energía, esos electrones prácticamente descargados son los que se encuentran con el oxígeno que estaban esperando en la cadena respiratoria y por eso se hablaba del control respiratorio del ciclo de Krebs, junto con el oxígeno y con protones que están en el complejo 4, los 3, electrones, protones y oxígeno, se forma agua. Y agua es el producto de deshecho obtenida en la cadena respiratoria. En el ciclo de Krebs obtuvimos CO2, fácilmente excretable por respiración, y en la cadena respiratoria se obtiene agua fácilmente excretable por respiración, por orina, sudor, es un deshecho metabólico fácilmente excretable. Aprovecho la energía, para que no se disipe en forma de calor, para bombear los protones al espacio intermembrana. Esos protones empiezan a abundar, los complejos 1, 3 y 4 bombean protones. El hecho de bombear protones genera un gradiente, por lo que el caudal de protones presiona para ingresar con mucha fuerza por la proteína ATP sintasa, donde ocurre la fosforilación oxidativa. Al ingresar con mucha fuerza por el gradiente, esa misma fuerza es la que se utiliza para fabricar ATP. Gracias a la energía de descarga de los electrones, genera un gradiente y ese gradiente es suficiente para fabricar ATP. Como cada NADH que llega al complejo 1 permite el bombeo de 3 veces de protones, se genera un gradiente suficiente para fabricar 3 ATP. Es decir 1 NADH equivale a 3 ATP. Si tengo FADH entra por complejo 2
