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BIOLOGÍA FARMACÉUTICA 2021, VOL. 59, NO. 1, 285- 300 https://doi.org/10.1080/13880209.2021.
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Una revisión de los efectos antiinflamatorios, antioxidantes e inmunomoduladores de
la
Allium cepa y sus principales componentes
Narges Marefatia,b^ , Vahideh Ghorania,b^ , Farzaneh Shakeric,d^ , Marzie Boskabadye,f^ , Farzaneh Kianiang^ ,
Ramin Rezaeeh^ y Mohammad Hosein Boskabadya,b
aApplied Biomedical Research Center, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Irán;b (^) Department of Physiology, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Irán;c^ Natural Products and Medicinal Plants Research Center, North Khorasan University of Medical Sciences, Bojnurd, Irán;d^ Department of Physiology, School of Medicine, North Khorasan University of Medical Sciences, Bojnurd, Irán; eCentro de Investigación de Materiales Dentales y Departamento de Odontología Pediátrica, Facultad de Odontología, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán;f^ Departamento de Odontología Pediátrica, Facultad de Odontología, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán;g^ Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Teherán, Teherán, Irán;h^ Unidad de Investigación Clínica, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán. HISTORIA DEL ARTÍCULO Recibido el 25 de febrero de 2020 Revisado el 13 de mayo de 2020 Aceptado el 5 de enero de 2021 PALABRAS CLAVE Cebolla; flavonoides; fenólicos; inflamación; estrés oxidativo; quercetina
Introducción
Allium cepa L. (Liliaceae) se conoce comúnmente como cebolla. La familia Liliaceae incluye más de 250 géneros y 3700 especies (Nasri et al. 2012 ; Akash et al. 2014 ; Bisen y Emerald 2016 ). La cebolla, una de las plantas cultivadas más antiguas (Lanzotti 2006 ), es originaria de Asia central (Benkeblia 2004 ; Albishi et al. 2013 ) y se cultiva actualmente en todo el mundo, sobre todo en zonas con climas moderados (Nasri et al. 2012 ; Bisen y Emerald 2016 ). A. cepa se caracteriza por su color (amarillo, rojo o blanco) y sabor (dulce o no dulce) (Benkeblia 2004 ; Albishi et al. 2013 ). Se consume fresca en forma de polvo, como aceite esencial (Corea et al. 2005 ; Takahashi y Shibamoto 2008 ), y como especia para realzar el sabor de los alimentos gracias a su olor y sabor (Bouba et al. 2014 ). A. cepa contiene varios componentes (Benmalek et al. 2013 ) y presenta diversas propiedades farmacológicas. El uso más antiguo RESUMEN Contexto: Allium cepa L. (Liliaceae), conocida como cebolla, se consume en todo el mundo. La cebolla y sus derivados, como saponinas, agliconas, quercetina, cepaenos, flavonoides, organosulfuros y compuestos fenólicos, han demostrado diversas propiedades farmacológicas y efectos terapéuticos. Objetivo: Se presentan los efectos antiinflamatorios, antioxidantes e inmunomoduladores de A. cepa y sus principales c o n s t i t u y e n t e s , j u n t o con los mecanismos moleculares subyacentes. Métodos: Se revisaron las bases de datos Web of Knowledge, Medline/PubMed, Scopus y Google Scholar en busca de artículos publicados entre 1996 y finales de julio de 2020, utilizando las palabras clave Allium cepa, quercetina, antiinflamatorio, antioxidante e inmunomodulador. Resultados: La A. cepa y sus componentes, principalmente la quercetina, mostraron efectos antiinflamatorios a través de la reducción del recuento total y diferencial de glóbulos blancos, la inhibición de la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares, las vías de la COX y la LOX y la prevención de la formación de leucotrienos y tromboxanos, la prostaglandina E2 (PGE2) y la onVCAM-1, NF-jB, MARK,d STAT- 1, JNK, p38 y la osteoclastogénesis. A. cepa y sus derivados mostraron un efecto antioxidante al disminuir la peroxidación lipídica, NAD(P)H, MDA, NO, LPO y eNOS, pero aumentando antioxidantes como SOD, CAT, GSH, GPx, GSPO, TrxR, SDH, GST y GR actividades y nivel de tiol. Los efectos inmunomoduladores de la planta y la quercetina también se demostraron mediante la reducción de las citocinas Th2, IL-4, IL-5 e IL-13, así como de los niveles de IL-6, IL-8, IL-10, IL-1b, TNF-a e IgE, pero aumentaron las células CD4, el nivel de IFN-c y la relación IFN-c/IL4 (equilibrio Th1/Th2). Conclusiones: Se demostró el efecto de la cebolla y sus componentes sobre el estrés oxidativo y los sistemas inflamatorio e inmunitario, lo que indica su valor terapéutico en el tratamiento de diversas enfermedades asociadas con el estrés oxidativo, la inflamación y la desregulación inmunitaria.
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de A. cepa se conoce desde el antiguo Egipto, donde se utilizaba por sus propiedades antimicrobianas, antiinflamatorias y otras propiedades curativas (Dorsch et al. 1988 ). Desde la antigüedad, también se ha reconocido como un tratamiento eficaz para las enfermedades estomacales, la infección de garganta y la hepatitis (Akash et al. 2014 ). En la medicina china, el té de A. cepa se utiliza contra la fiebre, el dolor de cabeza, el cólera, la disentería, el resfriado común y la artritis (Corzo-Mart'ınez et al. 2007 ). Esta planta también se utilizó como antifúngico (Lanzotti 2006 ), anticancerígeno, antiinflamatorio (Elberry et al. 2014 ), antioxidante, antiespasmódico (Albishi et al. 2013 ; Benmalek et al. 2013 ), antimicrobiano, antimutagénico (Shri y Bora 2008 ), antidiabético (Ali et al. 2000 ; El-Aasr et al. 2010 ; Nasri et al. 2012 ), antiagregante plaquetario (Galmarini et al. 2001 ) y agente antiasmático (Takahashi y Shibamoto 2008 ). Además, A. cepa mostró propiedades antimicrobianas, antitrombóticas, antitumorales, antihiperlipidémicas, antiartríticas, antihiperglucémicas y anticancerígenas (Upadhyay 2017 ). CONTACTO Mohammad Hosein Boskabady boskabadymh@mums.ac.ir Applied Biomedical Research Center, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Irán 2021 Los autores. Publicado por Informa UK Limited, que opera como Taylor & Francis Group. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente la obra original.
polifenoles. La cebolla amarilla tiene los niveles más altos de flavonoides, 11 veces superiores a los de la cebolla blanca. La cebolla roja contiene cantidades significativas de antocianina y un 10% de flavonoides (Yang et al. 2004 ; Slimestad et al. 2007 ). Dos grupos de sustancias químicas abundantes en la cebolla y beneficiosas para la salud humana son los flavonoides y los sulfóxidos de alquenilcisteína (Griffiths et al. 2002 ). Se identificaron unas 31 pro- teínas únicas en la epidermis inferior (LE) y la epidermis superior (UE) de las escamas del bulbo de la cebolla que participan en la síntesis de pigmentos, la respuesta al estrés y la división celular. Se demostró que las diferencias en chalcona-flavanona isomerasa y flavona O-metiltransferasa 1 - como en la LE de la escama de cebolla, son responsables de los colores rojo y amarillo de las cebollas. Además, las diferencias en la proteína UDP-ara- binopiranosa mutasa 1 - like y b- 1 ,3- glucanasa en el LE, pueden estar relacionadas con las diferencias en el tamaño de las células en LE y UE de cebollas rojas y amarillas (Wu et al. 2016 ). También se demostró que las cebollas contienen alilsulfuros y flavonoides, incluida la quer- cetina, que ejercen actividades antioxidantes y podrían reducir la apoptosis de los hepa- tocitos; además, la cebolla contiene saponinas esteroideas y sapogeninas, y b-clorogenina, que es una sapogenina esteroidea característica. Los otros componentes de A. cepa son compuestos organoazufrados, como DATS, disulfuro de dialilo (DADS), ajoeno y salilmercaptocisteína (SAMC), con efecto de detención del ciclo celular en células cancerosas (Upadhyay 2017 ). Los polifenoles totales son 444,3-1591 mg/kg en el ajo (A. sativum L.), el cebollino (A. schoenoprasum L.), el ramson (A. u r s i n u m L.) y la cebolla roja, amarilla y blanca (A. cepa L.), que disminuyen en el orden de cebollino > cebolla roja > ajo > cebolla amarilla > ramson.
cebolla blanca (Lenkov'a et al. 2016 ). Análisis fitoquímico de A. cepa L. y A. cornutum mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), mostraron que dos conjugados de quercetina, (1) y (2), representan alrededor del 80% del contenido total de flavonoles en ambas cebollas (Fredotovi'c et al. 2017 ). Las concentraciones más altas de quercetina, quercetina 3-b-D- glu- cosida, luteolina y kaempferol en los cv. 'NHRDF Red' (11.885,025 mg/kg), 'Hissar- 20. (1.432,875 mg/kg), 'Pusa Riddhi' (1.669,925 mg/kg) y 'Bhima Shakti' (709,975 mg/kg), en la piel seca de 15 cultivares indios de cebolla cuando se examinó su concentración de flavon- oides, contenido fenólico total (TPC) y contenido total de flavon- oides (TFC). Además, el cv. 'NHRDF Red' tenía el contenido más alto, mientras que el cv. 'Bhima Shubhra' tenía el contenido más bajo de TPC y TFC (Sagar et al. 2020 ). Los constituyentes detallados de A. cepa se muestran en la Tabla 1. Efectos antiinflamatorios de A. cepa La inflamación es una reacción defensiva del organismo para eliminar los factores dañinos y restablecer la homeostasis interna. En el proceso de inflamación, aumenta el flujo sanguíneo en la zona dañada debido a la liberación de agentes vasodilatadores, aumenta la permeabilidad capilar y se incrementa la migración de glóbulos blancos a la zona inflamada, lo que conduce a la aparición de los síntomas clásicos de la inflamación, es decir, enrojecimiento, calor, hinchazón, dolor y, en algunos casos, rigidez y, en última instancia, daños en la zona afectada (O'Byrne y Dalgleish 2001 ). Estos cambios son inducidos por citocinas y otros mediadores inflamatorios (Dalgleish y O'Byrne 2002 ). Las citocinas se clasifican en dos grandes categorías: proinflamatorias y antiinflamatorias. Varias citocinas, como la interleucina (IL)-1, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), la IL-6 y la IL-8, y quimiocinas como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) desempeñan un papel clave en las reacciones inflamatorias agudas (Rothwell et al. 1996 ). Varios sitios web
BIOLOGÍA FARMACÉUTICA 287 Tabla 1. Principales componentes de Allium cepa. Principales compuestos Compuestos menoresReferencia. AguaNilo y Park ( 2014 ) ProteínasNile y Park ( 2014 ), Ashwini y Sathishkumar ( 2014 ) Hidratos de carbonoInulina , fructooligosacáridos, isorhamnetina- 4 - glucósido, galactosa, glucosa y manosa Nile y Park ( 2014 ) Hormona vegetal Lectina GlicoquininaCorzo-Mart'ınezet al. ( 2007 ) EsteroidesCatecol , ácido protocatéquico, tiocianato y tiopropiono aldehído Ashwini y Sathishkumar ( 2014 ), Nile y Park ( 2014 ), Benmalek et al. ( 2013 ) FitoestrógenosCoumestrol , zearalenol, isoflavonas y humulonaAshwini y Sathishkumar ( 2014 ), Nile y Park ( 2014 ), Benmalek et al. ( 2013 ) VitaminasA , complejo B, C yE Ashwiniy Sathishkumar ( 2014 ), Nile y Park ( 2014 ), Benmalek et al. ( 2013 ) MineralesSelenio , fósforo, hierro, calcio y cromoNile y Park ( 2014 ), Ashwini y Sathishkumar ( 2014 ) FlavonoidesQuercetina , apigenina, rutina, miricetina, kaempferol, catequina, resveratrol, epigalocatecol- 3 - galato, luteolina y genisteína Aglicona de quercetina, diglucósido de quercetina, 4- glucósido de quercetina y monoglucósido de isorhamnetina o monoglucósido de kaempferol Compuestos organosulfúricosThiosulphinates , cepaenes, cysteine, S-methyl cysteine sulfóxido, disulfuro de dialilo, alil metil sulfuro, alil propil disulfuro, gamma-L-glutamil-trans-S- 1 - propenil-L- cisteína sulfóxido, S-propenil cisteína sulfóxido, S- alk(en)yl cisteína sulfóxidos, S-alil cisteína sulfóxido Ashwini y Sathishkumar ( 2014 ); Lanzotti ( 2006 ), Benmalek et al. ( 2013 ), Corzo-Mart'ınezet al. ( 2007 ), Yamamoto y Yasuoka ( 2010 ), Nile y Park ( 2014 ), Rhodes y Price ( 1996 ), Wiczkowski et al. ( 2008 ), Shi et al. ( 2016 ), Rodr'ıguez Gald'on et al. ( 2008 ), Ko et al. ( 2011 ), Rodrigues et al. ( 2017 ), Slimestad et al. ( 2007 ). Ashwini y Sathishkumar ( 2014 ), Lanzotti ( 2006 ), Nile y Park ( 2014 ), Benmalek et al. ( 2013 ) AllicinaDisulfuro de dialilo, trisulfuro de dialilo y ajoenoAshwini y Sathishkumarn ( 2014 ), Lanzotti ( 2006 ), Nilo y Park ( 2014 ), Corzo-Mart'ınezet al. ( 2007 ), Benmalek et al. ( 2013 ) Compuestosfenólicos Fenólicos,ácidos fenólicos, antocianinas y ácido hidroxicinámico Antioxidantes lipofílicosDialquil disulfuros, agliconas, antocianina, saponinas y fistulosina (octadecil 3-hidroxiindol) Lanzotti ( 2006 ), Nile y Park ( 2014 ) Ashwini y Sathishkumar ( 2014 ), Lanzotti ( 2006 ), Takahashi y Shibamoto ( 2008 ), Benmalek et al. (2013), Ernst y Feldheim ( 2000 ), Corzo-Mart'ınezet al. (2007), Dorsch et al. ( 1990 ), Yamamoto y Yasuoka (2010), Nile y Park ( 2014 ), Griffiths et al. ( 2002 ), Augusti ( 1996 ), Rhodes y Price ( 1996 ), Khaki et al. ( 2009 ), Kuhnau ( 1976 ), Arjmandi et al. ( 1996 ) Los estudios han demostrado los efectos aliviadores de la cebolla y sus ingredientes activos sobre la inflamación y han sugerido que las plantas de Allium son eficaces en el tratamiento de trastornos inflamatorios a un coste menor y con efectos secundarios limitados, en comparación con los fármacos químicos (Ali et al. 2000 ), como se detalla a continuación. Efectos antiinflamatorios de la planta La administración de extracto acuoso de bulbo de cebolla roja (EAC; 150 y 300 mg/kg) redujo los recuentos de eosinófilos y linfocitos en la sangre y el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) en un modelo de asma en ratas Wistar (Dawud et al. 2016 ). En estudios anteriores se demostraron los efectos antiinflamatorios y antibacterianos de A. cepa y se mencionó que esta planta se utilizaba ampliamente en para curar enfermedades catarrales, gripe, angina de pecho, catarro, tos e hipertrofia prostática (Kumar et al. 2010 ). El extracto metanólico de A. cepa (50, 250 y 500 mg/mL) también mostró un efecto protector sobre la neuroinflamación en células microgliales BV- 2 tratadas con lipopolisacárido (LPS) mediante la reducción de las citocinas proinflamatorias TNF-a, IL-6 e IL- 1 - b (Jakaria et al. 2019 ). Se observó que los extractos de piel de A. cepa disminuían el nivel de ARNm de la ciclooxi- genasa-2 (COX-2) en células de macrófagos de ratón J774A.1 tratadas con LPS (Albishi et al. 2013 ). En otro estudio, la intubación intragástrica de zumo de bulbos frescos de cebolla a una dosis diaria de 1 mL de enzima convertidora de la sngiotensina (CE) durante 14 días, inhibió las vías de la COX y la lipoxigenasa (LOX) y evitó la formación de leucotrienos y tromboxanos en un macho Sprague-
288N. MAREFATI ET AL. kg) inhibió el dolor agudo y crónico y disminuyó significativamente el grosor de la pata trasera en ratones albinos machos (Nasri et al. 2012). El destilado de vapor de A. cepa liofilizado (metanol y agua) atenuó la actividad de la 15 - lipoxigenasa tipo I, que es un mediador inflamatorio (Takahashi y Shibamoto 2008 ). El alcohol, el cloroformo y el extracto acuoso de bulbos de A. cepa (300 mg/kg) mostraron actividades de cicatrización de heridas en ratas albinas Wister, lo que indica el efecto de la planta en las fases iniciales de la formación de heridas como proceso inflamatorio agudo (Shenoy et al. 2009 ). También se investigaron las propiedades antiinflamatorias de la planta contra el edema de pata inducido por carra- geenan en ratas. El zumo de cebolla fresca redujo significativamente el grosor de la pata trasera y obtuvo mejores resultados que el tratamiento habitual con diclofenaco (10 mg/kg),. El efecto antiinflamatorio de la cebolla se atribuyó a su potencial para prevenir el edema de la pata inducido por carragenina en ratas. El efecto antiinflamatorio de la cebolla se atribuyó a su potencial para prevenir la formación de leucotrienos y tromboxanos mediante la inhibición de las vías COX y LOX (Alpsoy et al. 2013 ). Efectos antiinflamatorios de los componentes de A. cepa Se ha informado de que las propiedades antiinflamatorias de las especies de Allium se deben a la presencia de compuestos eficaces como tanino, flavonoides, antocianina, saponina, etc. (Aathira et al. 2020 ). A. cepa contiene varios flavonoides que pueden ayudar en el tratamiento de enfermedades mediadas por estrés oxidativo, así como en la inflamación y en enfermedades asociadas a hiperalgesia térmica y mecánica (Vazhappilly et al. 2019 ). Los tiosulfinatos y los cepaenos presentes en A. cepa pueden inhibir la producción de ácido araquidónico, así como las prostaglandinas y los leucotrienos proinflamatorios (Wilson y Demmig-Adams 2007 ). Los tiosulfinatos y los cepaenos (100 mM) ejercieron propiedades antiinflamatorias a través de la i n h i b i c i ó n de la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares humanos. También se demostró que los cepaenos inhiben las enzimas COX y LOX (Dorsch et al. 1990 ). La quercetina, un componente bien conocido de A. cepa, mostró varias actividades biológicas, como la reducción de la hinchazón (inflamación), la rigidez pulmonar y los niveles de colesterol y azúcar en la sangre (Hashemzaei et al. 2017 ; Aathira et al. 2020 ). La quercetina (0, 0,1, 1, 10, 25 y 50 mM) suprime significativamente el factor nuclear kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-jB) inducido por el receptor activador del ligando NF-jB (RANKL) en la línea celular preosteoblástica MC3T3-E1 (Yamaguchi y Weitzmann 2011 ), (Figura 1 ). La quercetina también actúa como un potente antioxidante y agente antiinflamatorio. Este compuesto disminuyó la producción de citoquinas inflamatorias como IL-1a, IL-4 y TNF-a e inhibió la proliferación y la Figura 1. Efectos antiinflamatorios de Allium cepa en diferentes células. Efectos antiinflamatorios de Allium cepa en diferentes células.: Disminución. COX-2:
ciclooxigenasa-2, IL-6: interleucina-6, NF-jB: factor nuclear kappa de cadena ligera potenciador de células B activadas, TNF-a: factor de necrosis tumoral alfa, VCAM-1: proteína de adhesión celular vascular 1.
redujo significativamente el edema neto inducido por carragenina en la pata de ratas (Ahmed et al. 2017 ). Los resultados de los estudios mencionados indicaron el efecto de A. cepa y sus constituyentes, como polifenoles y flavonoides, principalmente quercetina, en trastornos inflamatorios de los sistemas cardiovascular, gastrointestinal, neuronal, respiratorio y u r o g e n i t a l. Los efectos antiinflamatorios de la planta y sus constituyentes fueron mediados a través de la modulación de diferentes células inflamatorias y mediadores. En este contexto, se informó de la reducción del recuento total de glóbulos blancos, neutrófilos y eosinófilos y de la inhibición de la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares humanos. La planta y sus constituyentes mostraron efectos inhibidores sobre las vías COX y LOX e impidieron la formación de leucotrienos y tromboxanos (como TXB2), prostaglandina E2 (PGE2) y 12-HHT. También se demostraron los efectos inhibitorios de A. cepa y sus constituyentes sobreVCAM-1, NF-jB, MARK,d STAT-1, JNK, p y la osteoclastogénesis, así como la regulación a la baja de PPAR-c. Los resultados también indicaron que los efectos antiinflamatorios de la planta se deben a sus constituyentes, principalmente la quercetina. En la Tabla 2 se muestran los efectos antiinflamatorios de A. cepa y sus constituyentes. Efectos antioxidantes de A. cepa El estrés oxidativo se caracteriza por una producción excesiva de especies reactivas del oxígeno (ROS) y de especies reactivas del nitrógeno (RNS) (Karimian et al. 2012 ). Estos radicales libres, principalmente óxido nítrico, anión superóxido, radical hidroxilo y peróxido de hidrógeno, pueden causar daños oxidativos en ácidos nucleicos, proteínas y lípidos. Así, la producción excesiva de radicales libres en condiciones proinflamatorias puede iniciar diversas enfermedades (Kim et al. 2012 ; Rezaee et al. 2014 ; Ghorani et al. 2018 ). Los antioxidantes naturales son com- puestos que pueden retrasar o inhibir las reacciones oxidativas mediante la eliminación de radicales libres. Los más importantes de estos compuestos son los ácidos fenólicos, polifenoles, flavonoides, alcaloides y terpenoides (Del Bano et al. 2006 ; Amidi et al. 2012 ; Kim IS et al. 2012 ). Por lo tanto, la supresión del estrés oxidativo podría lograrse utilizando fuentes potenciales de antioxidantes naturales como las plantas medicinales (Zarei et al. 2013 ; Parhiz et al. 2015 ; Boskabady et al. 2019 ; Hashemzaei et al. 2020 ). Los aceites esenciales derivados de estas plantas, son ricas fuentes de componentes antioxidantes con diferentes actividades biológicas (Hasani-Ranjbar et al. 2009 ). A. cepa contiene altos niveles de compuestos fenólicos, principalmente flavonoides, que tienen propiedades antioxidantes además de otros efectos farmacológicos como actividades antibióticas, antidiabéticas, antiaterogénicas y anticancerígenas (Helen et al. 2000 ; Liguori et al. 2017 ). Las flavonas, flavononas, flavonoles, isoflavonas, flavanonoles, chalconas y antocianinas, que son subclases de flavonoides y flavonoles, son los flavonoides más abundantes en A. cepa (Liguori et al. 2017 ). Varios estudios informaron sobre las actividades antioxidantes de A. cepa y sus constituyentes e introdujeron la planta como una fuente potencial de antioxidantes naturales (Razavi y Kenari 2016 ; Rold'an et al. 2008 ; Ola-Mudathir y Maduagwu 2014 ). Los estudios que investigaron los efectos de A. cepa y sus constituyentes observaron alteraciones en los marcadores oxidantes/antioxidantes, incluida la peroxidación lipídica (LPO), el glutatión (GSH), la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT) y el MDA (Dadkhah et al. 2014 ). Efectos antioxidantes de la planta Varios estudios han examinado la capacidad antioxidante de los aceites esenciales y extractos de cebolla utilizando diferentes métodos, como el difenil- 1 - picrilhidrazilo (DPPH), ensayos de blanqueamiento con b-caroteno, ácido azinobis (3-etil- benzotiazolina- 6 - sulfónico) (ABTS), radicales de oxígeno, y otros.
290 N. MAREFATI ET AL. Tabla 2. Efectos antiinflamatorios de Allium cepa y sus componentes. Preparativos Dosis Modelo de estudio Efectos Referencia Zumo de cebolla 10 mg/kg Modelo de^ dolor en la rata Sprague-Dawley Inhibición del dolor inducido por la inflamación Nasri et al. ( 2012 ) Ext metanólico, escamas exteriores y bulbo 100 mg/kg y 200 mg/kgModelo de isquemia cerebral en Ratones albinos suizos Reducción del volumen del infartoShri y Bora ( 2008 ) metanol Ext, A. flavum 0,5- 12 mg/mLLíneas celulares humanasReducción de COX- 1 y 12 - LOX Allicina5- 20 mg/mL a >100 mM Célulasepiteliales intestinales Reducciónde la inhibición de TNF-a e IL-1b Simin et al. ( 2013 ) Zhang et al. ( 2015 ) Allium cepaExt 1 mL/ddurante 14 díasCardiotoxicidad inducida por doxorrubicina Sprague- Dawley modelo Inhibición de las vías COX y LOX Alpsoy et al. ( 2013 ) Allium cepaExt 35,70 y 140 mg/kg/d, 21 días Modelo de asma en rata WistarReducción de WBC total y pulmón células inflamatorias Marefati et al. ( 2018 ) Exfoliación acuosa Ext quercetina0 ,5 o 1% de los pacientes diabéticos Sprague- Ratas Dawley Expresiones hepáticas suprimidas de TNF-a e IL- 6 Jung et al. ( 2011 ) tiosulfinatos sintéticos, cepaeno 0,1-100microM Quimiotaxia de granulocitos humanos Inhibición de la quimiotaxis de los leucocitos Dorsch et al. ( 1990 ) Quercetina15 mg/dEstudio en humanosReduce la relación TNF-a/IL-10Boots et al. ( 2011 ) Quercetina2 o 10 mg/kg/día, por sonda, 10 semanas Rata ZuckerReducción^ TNF-a^ Rivera^ et al.^ (^2008 ) Osteoclastogénesis inducida por quercetina2 ,5 y 5 mMLPS en células de macrófagos murinos Disminución de NF-jB, aumento de IL-3 e IL- 4 Oliveira, Figueiredo et al. ( 2015 ) Quercetina30 mg/kgModelo murino de asmaReducción de IL4,5 y 13 en BALFOliveira , Campos et al. ( 2015 ) Allyl methyl disulphide0 ,5 y 1 mL/100 g bw/díaEpitelio intestinal humano Células HT- 29 aumento de IL-8/IP- 10 supresión del ARNm de IL- 8 Zhang et al. ( 2015 ) Compuestos fenólicos0 ,125 y 0,5 mg/mLMacrófago de ratón J774A. células Allicina5- 20 mg/mL a >100 mM Células epiteliales intestinalesHT-29 y Caco- 2 Disminución de COX- 2 mRNAAlbishi et al. ( 2013 ) Reducción del TNF-a y la IL-1b Zhang et al. ( 2015 ) Tiosulfinatos sintéticos y cepaeno 0,1-100microM Quimiotaxia de granulocitos humanos Inhibición de la quimiotaxis de los leucocitos Dorsch et al. ( 1990 ) Ref.: Referencias, NF-jB: Factor nuclear beta, COX: Ciclooxigenasa, LOX: lipoxigenasa, TNF-a: Factor de necrosis tumoral alfa, IL-1b: Interleucina 1 beta, bulf: líquido broncopulmonar, WBC: Glóbulos blancos, d: Día, Ext: Extracto. COX: Ciclooxigenasa, TNF-a: Factor de necrosis tumoral alfa, IL: Interleucina, Bulf: líquido broncopulmonar, d : Día. absorbance capacity (ORAC) y Trolox equivalent antioxidant capacity (TEAC); los resultados confirmaron la notable actividad antioxidante de la planta (Benkeblia 2005 ; Kim et al. 2010 ; Santas et al. 2010 ; Ye et al. 2013 ; Lisanti et al. 2016 ; Fredotovi'c et al. 2017 ). Razavi y Kenari ( 2016 ) informaron de la relación entre el contenido fenólico y la actividad antioxidante del extracto de cáscara de cebolla roja utilizando dos métodos de inhibición del radical libre DPPH y el ensayo de blanqueamiento con b- caroteno-linoleato. Los resultados revelaron que el extracto de cebolla tiene una gran capacidad antioxidante y mostraron una relación significativa entre el contenido fenólico y la actividad antioxidante de la planta. Además, Lee et al. ( 2012 ) demostraron que las ratas Sprague-Dawley tratadas con una dieta de cebolla roja que contenía un 5% de pulpa de cebolla roja durante 4 semanas, ejercieron una elevación de la actividad plasmática de la SOD y la glutatión peroxidasa (GPx). Del mismo modo, la actividad antioxidante de los extractos de cáscara de cebolla se evaluó mediante la actividad de barrido del radical DPPH. Los resultados sugirieron que los extractos de cáscara de cebolla tienen una notable actividad antioxidante (Joung y Jung 2014 ). En otro estudio, se examinó la potencia del extracto metanólico de A. cepa para eliminar radicales libres mediante los métodos DPPH y ORAC, que confirmaron los efectos antioxidantes de los compuestos fenólicos del extracto (Fredotovi'c et al. 2017 ). Las actividades de barrido de radicales y antioxidante de los extractos de piel y parte comestible de A. cepa, fueron investigados por ~Skerget^ et al. ( 2009 ). Resultados mostraron un gran potencial de eliminación de radicales para el extracto puro de acetona de piel de cebolla, mientras que la mayor actividad antioxidante se observó en la piel de cebolla extraída mediante acetona al 35 y 60% y etanol al 60%. También se observó una baja actividad antioxidante para la parte comestible de la cebolla en estos experimentos. Santas y colegas ( 2010 )
BIOLOGÍA FARMACÉUTICA 291 actividad quelante y poder reductor férrico. La actividad antioxidante del pan suplementado con cebolla fue significativamente superior a la observada en el control. Asimismo, Helen et al. ( 2000 ) mencionaron que 100 mg/kg de aceite de cebolla administrado durante 21 días es un potente antioxidante contra la lesión oxidativa causada por la nicotina en ratas Sprague- Dawley y que su actividad antioxidante era comparable a la de la vitamina E. Se comparó la actividad antioxidante in vitro de los extractos acuosos y de metanol de A. cepa utilizando varios métodos como DPPH y la actividad de barrido de superóxido. Los resultados mostraron que ambos extractos tenían actividad antioxidante, pero esta capacidad era mayor para el extracto metanólico de cebolla (Kaur et al. 2016 ). Varios estudios in vitro mostraron la presencia de niveles más altos de antioxidantes en el aceite y los extractos de A. cepa mediante la actividad de barrido de radicales DPPH y otros métodos. Las pruebas in vivo también confirmaron potencial actividad antioxidante de la planta en diferentes modelos animales (Votto et al. 2010 ; Cheng et al. 2013 ; Ye et al. 2013 ; Soto et al. 2015 ; Lenkov'a et al. 2016 ; Shrestha et al. 2016 ; Ola- Mudathir et al. 2018 ). En un modelo de rata Sprague-Dawley, el efecto antioxidante de A. cepa sobre los daños inducidos por la nicotina se comparó con la vitamina E. Los resultados mostraron que 100 mg/kg/día de aceite de cebolla administrado durante 21 días produjo aumentos significativos de los niveles de antioxidantes (SOD, CAT y GSH), lo que sugiere que A. cepa es un antioxidante eficaz contra el daño oxidativo inducido por la nicotina (Helen et al. 2000 ). En el hígado de ratones infectados con Schistosoma mansoni se observó una mejora de los parámetros antioxidantes como SOD, CAT, tiorredoxina reductasa (TrxR), sorbitol deshidrogenasa (SDH) y glutatión reductasa (GR), así como una disminución de LPO tras el tratamiento con polvo de cebolla (2 g/100 g bw/día), (Mantawy et al. 2012 ). También se demostró el efecto protector del extracto de cebolla contra la hepatotoxicidad inducida por la doxorrubicina en ratas. La doxorrubicina, un agente quimioterapéutico, produce cardiotoxicidad (Georgiadis et al. 2020 ) y hepatotoxicidad a través de la producción de radicales libres de oxígeno. Sin embargo, se observaron reducciones significativas del nivel de MDA y un aumento de los niveles de SOD, GSH y GPx en ratas Sprague-Dawley tras el tratamiento con 1 ml/día de extracto acuoso de cebolla durante 14 días (Mete et al. 2016 ). Del mismo modo, el extracto a c u o s o de A. cepa (100 y 300 mg/kg/día) causó efectos hepatoprotectores mediante la mejora de los parámetros antioxidantes como SOD, CAT, GPx, GSH y MDA en conejos diabéticos inducidos por aloxano (Ogunmodede et al. 2011 ). El cadmio, como agente nefrotóxico, provoca daños renales a través de la inducción de estrés oxidativo. Se evaluó el efecto preventivo del extracto acuoso de A. cepa (1 mL durante 8 semanas) contra la disfunción renal inducida por cadmio en ratas Wistar, y los resultados mostraron mejoras significativas en los niveles plasmáticos y tisulares de SOD, CAT y MDA (Ige et al. 2009 ). Otro estudio también mostró que el tratamiento de ratas Wistar intoxicadas con cadmio con extracto acuoso de A. cepa (0, y 1 mL cebolla/100 g bw/día) durante 7 días, condujo a una restauración significativa y dependiente de la dosis de oxidante renal (peroxidación lipídica y glutatión-S transferasa)/ parámetros antioxidantes (SOD, CAT y GSH) (Suru 2008 ). Se evaluaron los efectos protectores del extracto metanólico de A. cepa sobre la toxicidad renal inducida por cianuro en ratas Wistar. Se observaron aumentos significativos en las enzimas antioxidantes (SOD, CAT y GSH) y una reducción significativa de MDA y LPO en el riñón, en ratas tratadas durante 14 días con 600 mg/kg/día de extracto de cebolla (Ola-Mudathir y Maduagwu 2014 ). Administración de extracto acuoso de cebolla (0,5 y 1 mL cebolla/100 g bw/día) durante 6 semanas, causó marcados aumentos en los niveles hepáticos y renales de GSH, GST, SOD y CAT, pero
3 reducciones significativas del nivel de MDA en ratas Wistar (Suru y Ugwu 2015 ). En un estudio in vivo, se evaluó el efecto antioxidante del zumo de A. cepa (3 ml/día) en el tejido testicular y los túbulos seminíferos de ratas Wistar afectados por Escherichia coli, y los resultados mostraron aumentos significativos de la capacidad antioxidante total tras el tratamiento de los animales con zumo de A. cepa. Así, esta planta mostró efectos protectores contra el estrés oxidativo inducido por la infección por E. coli (Shahverdi et al. 2017 ). El extracto acuoso de A. cepa (0,5 y 1 ml de cebolla/100 g de peso corporal/día durante 7 días) contra el daño inducido por cadmio en las glándulas prostáticas de ratas Wistar produjo mejoras significativas en el estado oxidante/antioxidante. Estos resultados sugieren una capacidad quimioprotectora de esta planta frente a las alteraciones bioquímicas inducidas por el cadmio en las glándulas prostáticas (Ola-Mudathir y Suru 2015 ). Los efectos protectores de varias dosis (0,5 y 1,0 ml/100 g de peso corporal/día durante una semana) de extractos acuosos de cebolla, también se indicaron en el esperma y el daño oxidativo testicular inducido por el cadmio en ratas Wistar, que fueron mediadas a través de la reducción de LPO y MDA, así como la mejora de los parámetros antioxidantes (Ola-Mudathir et al. 2008 ). Los efectos de A. cepa en los niveles de oxidantes y antioxi- en el BALF de ratas Wistar sensibilizadas a la ovoalbúmina. El tratamiento con zumo de A. cepa (0,175, 0,35 o 0,7 mg/mL) redujo significativamente los marcadores oxidantes como el dióxido de nitrógeno (NO 2 ), el nitrato (NO–^ ) y el MDA, pero aumentó los niveles de SOD y CAT en ratas Wistar sensibilizadas (Marefati et al. 2018 ). El tratamiento de ratas Wistar diabéticas inducidas por STZ con extracto acuoso de cebolla (0,4 g/mL/día) produjo una reducción de las concentraciones de hidroperóxido lipídico y lipoperóxido, pero no alteró la GPx (Campos et al. 2003 ). Asimismo, el nivel de radicales libres disminuyó en el plasma y los tejidos de ratas diabéticas inducidas por aloxano tras la administración de extracto de cebolla (El-Demerdash et al. 2005 ), lo que concuerda con estudios anteriores (Baynes y Thorpe 1999 ; Kumari y Augusti 2002 ). Campos y c o l a b o r a d o r e s ( 2003 ) examinaron los efectos del consumo de extracto de cebolla ( g/100 mL durante 30 días) en ratas Wistar diabéticas inducidas por STZ. Se demostró que el consumo de cebolla redujo la actividad de la SOD y evitó el incremento de las concentraciones de hidroperóxido lipídico y lipoperóxido en las ratas diabéticas tratadas. El potencial antioxidante del extracto etanólico y fracciones de partes aéreas de A. cepa fue examinado por Baragob et al. ( 2015 ), en estudios in vitro e in vivo. En los experimentos in vitro se utilizaron métodos de eliminación de radicales DPPH y NO, mientras que los efectos in vivo sobre la enzima antioxidante se investigaron en los eritrocitos y el páncreas de ratas albinas diabéticas normales e inducidas por STZ. Antes del tratamiento, en comparación con los grupos diabéticos, los grupos normales tenían niveles más altos de SOD, CAT y GSH, pero niveles más bajos de LPO, mientras que la administración de extracto eta n ó l i c o de A. cepa (200 mg/kg/día durante 21 días) y su fracción de cloroformo aumentaron significativamente los niveles de SOD, CAT y GSH y redujeron el nivel de LPO a niveles casi normales en los grupos diabéticos. Vázquez-Prieto et al. ( 2011 ) indicaron efectos antiinflamatorios y efecto antioxidante de la cebolla, de modo que la administración oral de extracto de cebolla (400 mg/kg/día durante 8 semanas) en ratas Wistar alimentadas con fructosa produjo una atenuación de la peroxidación lipídica y de la actividad de la NAD(P)H oxidasa y una disminución de la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) del corazón, que están relacionadas con el estrés oxidativo. Además, descubrieron que la inflamación vascular disminuía gracias a la reducción de la expresión de VCAM-1. Además, se investigaron los efectos de las tecnologías de procesado y las condiciones de almacenamiento en la capacidad antioxidante de las cebollas. Siddiq et al. ( 2013 ) demostraron que el uso de calor suave (50 y
Se demostró una mayor capacidad antioxidante para la quercetina y los monoglucósidos de quercetina þ quercetina en el suero de ratas Wistar alimentadas con dietas ricas en grasas (Grzelak- 2018 ). Los polisacáridos de A. cepa, como HBSS, CHSS, DASS y CASS, mostraron actividad de eliminación de radicales ABTS, actividad de eliminación de radicales DPPH, actividad quelante del hierro (Fe^2 þ^ ) y actividad de eliminación de radicales anión superóxido de forma dependiente de la dosis a concentraciones de 0,5-2,0 mg/mL, y CHSS tuvo la mayor acción antioxidante in vitro (Ma et al. 2018 ). La actividad captadora de radicales libres de la quercetina- 30 - O-b-D-gluco- lateral aislada del extracto metanólico de la piel seca de A. cepa, fue evaluado mediante el ensayo ORAC y los resultados mostraron que este c o m p o n e n t e podría utilizarse como agente antioxidante (Arung et al. 2011 ). También se demostraron las propiedades antioxidantes de la quercetina, el isorhamnetin- 3 - glucósido, el disulfuro de dipropilo y el sulfuro de dipropilo extraídos del extracto metanólico de A. cepa, incluido el efecto de barrido de radicales OH (Teshika et al. 2019 ). Ouyang et al. ( 2018 ) mostraron actividades de barrido de radicales DPPH, barrido de radicales FRAP y barrido de radicales OH de polifenoles de cebolla con valores de IC 50 de 43,24, 560,61 y 12,97 lg/mL, respectivamente. Además, estos polifenoles inhibieron significativamente la actividad de la xantina oxidasa con un IC 50 de 17,36 lg/mL. Insani et al. ( 2016 ) mostraron una correlación positiva entre la actividad antioxidante total y el contenido de polifenoles, en particular quercetina, lo que sugiere que los compuestos fenólicos tienen un papel importante en las propiedades antioxidantes de esta planta. En otro estudio, la evaluación de la relación entre el contenido de compuestos bioactivos y las actividades antioxidantes de 6 especies vegetales de Allium, reveló que la cebolla cebollino tenía la mayor actividad antioxidante en comparación con otras. También se mostró una correlación positiva significativa entre el contenido fenólico y la actividad antioxidante (Beretta et al. 2017 ). Los efectos antioxidantes de la piel de 15 cebollas cul- tivares indias mostraron la máxima capacidad antioxidante para el cv. 'NHRDF Red' mientras que la menor capacidad se obtuvo para el cv. Bhima Shubhra' (Sagar et al. 2020 ). En conjunto, la bibliografía disponible indica efectos protectores de A. cepa, fracciones y sus constituyentes especialmente quercetina, contra varias enfermedades asociadas con el estrés oxidativo y la peroxidación lipídica en varios órganos del cuerpo utilizando diferentes métodos como DPPH, ABTS, ORAC y TEAC. El tratamiento con A. cepa y sus derivados, principalmente quercetina, disminuyó la peroxidación lipídica y la NAD(P)H, MDA, NO, LPO y eNOS, pero mejoró los parámetros antioxidantes como la capacidad antioxidante total, así como la SOD, CAT, GSH, GPx, GSPO, TrxR, SDH, GST y GR. y el nivel de tioles. Además, la planta y sus componentes mostraron actividad de barrido de radicales libres, como el efecto de barrido de radicales OH. Por lo tanto, la cebolla y sus componentes, como la quercetina, pueden utilizarse como agentes antioxidantes en el tratamiento de trastornos asociados al estrés oxidativo. Además, los resultados mostraron que la quercetina podría ser responsable de los efectos antioxidantes de la planta. En la Tabla 3 se resumen los efectos antioxidantes de A. cepa y sus componentes. Efectos inmunomoduladores de A. cepa La inmunomodulación es el proceso de moderación de una respuesta inmunitaria mediante la administración de una sustancia química. Se ha demostrado que los efectos moduladores de varias plantas medicinales sobre las citocinas y, en última instancia, sobre el sistema inmunitario, están mediados por la estimulación o supresión de diversos componentes del sistema inmunitario, incluidas las respuestas inmunitarias innata y adaptativa (Spelman et al. 2006 ); las propiedades inmunomoduladoras de A. cepa y su
BIOLOGÍA FARMACÉUTICA 293 Tabla 3. Efectos antioxidantes de Allium cepa y sus componentes. Preparados DosisModelo de estudio Efectos Referencia Aceite esencial100 mg/kg/día, por sondaDaños inducidos por la nicotina en Ratas Sprague-Dawley LPO reducido, aumento de SOD, CAT y GSH Helen et al. ( 2000 ) Cebollapolvo 2g/100 g peso corporal/día, vía oral Murino infectado con Schistosoma mansoni LPO reducido, aumento de SOD, TrxR, SDH, GR Mantawy et al. ( 2012 ) Acuosa1mL/día , por vía oralHepatotoxicidad inducida por doxorubicina en Sprague- Ratas Dawley Reducción de MDA, aumento de SOD, GSH y GPx Mete et al. ( 2016 ) Acuosa100 y 300 mg/kg/día, vía oralConejos diabéticos inducidos por aloxanoAumento de SOD, CAT, GPx, GSH, reducción del contenido de MDA Ogunmodede et al. ( 2011 ) Acuoso1 mL/día,por vía oral Disfunción renal inducida por cadmio Mejora de los niveles plasmáticos y tisulares de SOD, CAT y MDA Ige et al. ( 2009 ) Acuoso0 ,5 y 1 mL/100 g bw/día, gavage Nefrotoxicidad inducida por cadmio en ratas Wistar Reducción de LPO y GST, aumento de SOD, CAT y GSH Suru ( 2008 ) Metanólico600 mg/kg/día, vía oralToxicidad renal inducida por cianuro en Ratas Wistar Reducción de LPO y MDA, aumento de SOD, CAT y GSH Ola-Mudathir y Maduagwu ( 2014 ) Acuoso0 ,5 y 1 mL/100 g bw/día, gavage Estado antioxidante endógeno hepático y renal en Ratas Wistar Disminución de MDA, aumento de GSH, GST, SOD y CAT Suru y Ugwu ( 2015 ) Jugode cebolla 3 mL/día,por sondaDaño testicular y de los túbulos seminíferos inducido porcherichia coli en ratas Wistar Aumento de la capacidad antioxidante totalShahverdi et al. ( 2017 ) Acuoso0 ,5 y 1 mL/100 g bw/día, gavage Acuoso0 ,5 y 1 mL/100 g bw/día, gavage Daño de las glándulas prostáticas inducido por cadmio en ratas Wistar Daño espermático y testicular inducido por cadmio en ratas Wistar Reducción de GST, aumento de SOD, CAT y GSH Reducción de LPO, GST y MDA, aumento de SOD, CAT y GSH Suru y Ugwu ( 2015 ) Ola-Mudathir et al. ( 2008 ) Jugo decebolla 0,175,0,35 o 0,7 mg/mL en agua potable Modelo de asma en rata WistarDisminución de NO2, NO3–^ , MDA, SOD y CAT elevados Marefati et al. ( 2018 ) Acuosa0 ,4 g/ mL/día, sondaRatas diabéticas inducidas por STZ Ratas Wistar Cebollazumo 100 mL/día,por vía oral Sujetoscon hipercolesterolemia leve Hidroperóxido de lípidos y lipoperóxido reducidos Aumento de la capacidad antioxidante total y prolongación del tiempo de oxidación de las LDL Campos et al. ( 2003 ) Jain et al. ( 2018 ), Lu et al. ( 2015 ) Zumo de cebolla100 ml/día, vía oralSujetos sanosMejora de la capacidad antioxidante total, GSH y GR Law et al. ( 2016 ) Quercetina5 mg/kgRatas Wistar hiperuricémicasMejora del estrés oxidativoHaidari et al. ( 2008 ) Quercetina1- 10 lMCélulasneuronales corticales Protegiólas células del estrés oxidativo mediante la inactivación de la proteína quinasa C-e Lee y Jung ( 2016 ) Quercetina100 mg/kg,por vía oral Estrés oxidativo inducido por paracetamolen ratas Wistar Radicales libres inhibidosMehta et al. ( 2012 ) Metabolito de oxidación de la quercetina (BZF) 0,03nanomolar Daño inducido por la indometacinaen células humanas Caco Protegió a las células Caco contra daños por efecto antioxidante Fuentes et al. ( 2020 ) MAS2 00 mg/kg,gavage Ratas Sprague- Dawley inducidas por varicocele Mejora de los parámetros de estrés oxidativo como MDA, SOD y GPx Karna et al. ( 2019 ) Dihidroquercetina100 mg/kg,por vía oral Hepatitis inducida por CCl4en un modelo de rata Efecto hepatoprotectorTeselkin et al. ( 2000 ) Polisacáridos0 ,5-2,0 mg/mLEstudio in vitroActividad de barrido de radicales ABTS, Actividad de eliminación de radicales DPPH, actividad quelante del hierro (Fe2þ) y actividad de eliminación de radicales anión superóxido. Ma et al. ( 2018 ) STZ: estreptozocina; LPO: peroxidación lipídica; SOD: superóxido dismutasa; CAT: catalasa; GSH: glutatión; TrxR: tiorredoxina reductasa; SDH: sorbitol deshidrogenasa; GR: glutatión reductasa; MDA: malondialdehído; GPx: glutatión peroxidasa; GST: glutatión S-transferasa; NO 2 , dióxido de nitrógeno, NO3–^ : nitrato; BZF: 2-(3, 4 - dihidroxibenzoil)- 2,4,6-trihidroxi-3(2H)-benzo-furanona; Caco2: línea celular de adenocarcinoma de colon; MAS: MAS: monotropeína, astragalina (kaempferol 3-O-glucósido) y espireósido; ABTS: ácido azinobis (3-etil-benzotiazolin- 6 - sulfónico); DPPH: difenil- 1 - picrilhidrazilo. han sido ampliamente evaluados por varios estudios (Spelman et al.
294N. MAREFATI ET AL. inflamación mediada por radiación en queratino- citos epidérmicos humanos (células HaCaT), mostraron niveles disminuidos tales de IL-6, IL-10 y TNF-a (Wu et al. 2019 ). La administración dietética de A. cepa (20 g/kg, por vía oral) durante 12 semanas, aumentó significativamente el aumento de peso, el hematocrito y la Ig total en mero pardo jaspeado en comparación con el grupo control (Apines-Amar et al. 2012 ). El extracto etanólico de escamas de A. cepa (75, 150 y 300 mg/kg/día, por vía oral) durante 30 días, aumentó los niveles tisulares de IL-6, IL-8 y TNF-a y la expresión de clusterina, mientras que no mostró ningún efecto sobre el TGF-BR1 en ratas Wistar con hiperplasia prostática atípica inducida experimentalmente (Elberry et al. 2014 ). En un estudio similar, el extracto etanólico de A. cepa (0,1, 1, 10, 50 y 100 lg/mL) en células RAW264.7, inhibió la secreción de IL-6, TNF-a e IL-1b y la expresión de COX-2, iNOS, NF-jB y MAPKs de forma dosis-dependiente (Ahn et al. 2015 ). Se examinaron los efectos del extracto etanólico de A. cepa (100, 500 y 1000 lg/mL) sobre la osteoclastogénesis en condiciones inflamatorias inducidas por LPS en células RAW264.7. Los resultados mostraron que A. cepa redujo la producción de IL-6 e IL-1a, aumentó la producción de IL-3 e IL-4 y redujo la regulación de la vía NF-jB (Oliveira, Figueiredo et al. Los resultados mostraron que A. cepa reducía la producción de IL-6 e IL-1a, aumentaba la producción de IL-3 e IL-4 y reducía la regulación de la vía NF-jB (Oliveira, Figueiredo et al. 2015 ). Se evaluaron los efectos estimulantes del extracto etanólico de A. cepa (0,8-409,6 lg/mL) sobre la respuesta de los linfocitos a un mitógeno y las expresiones génicas de IL-2 e IFN-c en pollos de raza white leghorn (Hanieh et al. 2012 ). La administración oral de extracto acuoso de A. cepa (250, 500 y 750 mg/kg) aumentó significativamente las células CD4 en ratas Wistar, lo que indica el potencial inmunoestimulante de A. cepa (Mirabeau y Samson 2012 ). La administración de extracto acuoso de A. cepa (0,1 ml/100 g de peso corporal, por vía oral) durante 7 semanas a ratones BALB/c hembra con cáncer de mama, causó reducciones en la IL-4 y aumentos en el nivel de IFN-c y en la relación IFN- c/IL (equilibrio Th 1 /Th 2 ), lo que indica efectos estimulantes de A. cepa sobre Th 1 pero efectos inhibidores sobre la actividad Th 2 (Karishchi y Bidaran 2018 ). Se administró A. cepa (10 y 30 g/kg, por vía oral) a pollos de pata blanca inmunizados con el virus de la enfermedad de Newcastle (NDV), glóbulos rojos de oveja (SRBC) y Brucella abortus (BA), lo que indujo un aumento dependiente de la dosis en los títulos de anticuerpos superior al control de , lo que indica un efecto estimulante de A. cepa en las respuestas inmunitarias humorales (Hanieh et al. 2010 ). La administración tópica de dos cáscaras exteriores que incluyen la piel de extracto acuoso de A. cepa (20 y 40 mL,) cinco veces por semana durante tres semanas consecutivas desde el día 21 hasta el día 41 a ratones BALB/c con rinitis alérgica, redujo los síntomas alérgicos, la infiltración de eosinófilos en la mucosa nasal tur- binada y los niveles de IgE específica de OVA. Además, los niveles de IL-4, IL-5, IL-10, IL- 13 e IFN-c disminuyeron en los grupos tratados con extracto de cebolla (Seo et al. 2019 ). Los efectos del extracto etanólico de A. cepa (100 mg/mL) sobre las respuestas inflamatorias inducidas por LPS, se examinaron en células RAW 264.7 y los resultados mostraron una reducción de la secreción de IL-6, TNF-a, y IL- 1 - b y la producción de NO de una manera dependiente de la dosis (Ahn et al. 2015 ). El extracto metanólico de A. cepa (50, 250 y 500 mg/ mL) en células microgliales BV-2 inducidas por LPS (células N27-A), redujo las citocinas proinflamatorias TNF-a, IL-6 e IL- 1 - b (Jakaria et al.
Efectos inmunomoduladores de los componentes de A. cepa En varios estudios también se demostraron los efectos inmunomoduladores de los componentes de A. cepa. La quercetina (3,5, 7,5, 15 lg/mL) inhibió la producción de citocinas Th2, incluidas IL-4, IL-5, IL-13 e IgE en cultivos de células del bazo estimuladas con hierba carmín.
(PWM) de ratones BALB/c sensibilizados a Blomia tropicalis (Oliveira, Campos et al. 2015 ). El efecto de la quercetina (1,25, 2,5 y 5 lM) sobre la osteoclastogénesis inducida por LPS en células RAW264.7 mostró que la quercetina reducía la IL-6 y la IL-1a, pero aumentaba la IL- 3 y la IL-4 y reducía la regulación de la vía NF-jB (Oliveira, Figueiredo et al. 2015 ). Se demostraron las propiedades inmunoprotectoras de la aglutinina de A. cepa (ACA) en ratas Wistar normales e inmunodeprimidas inducidas por ciclofosfamida. La ACA (1, 10 y 100 lg, intraperitoneal) aumentó los niveles de TNF-a, IL-10, COX-2, IgG e IgA en el suero y mejoró parámetros inmunitarios como las células de origen mieloide (RBC, WBC y Hb), el peso corporal, el índice esplénico y el índice tímico en el bazo y el timo (Kumar y Venkatesh 2016 ). Se evaluó la actividad inmunomoduladora del ACA (0,01, 0,1, 1 y 10 lg/pocillo) en células RAW264.7 y macrófagos peritoneales de rata. Los resultados mostraron que el ACA inducía citocinas proinflamatorias como el TNF-a y la IL- 12 y aumentaba la proliferación de timocitos murinos y la expresión de IFN-c e IL-2; sin embargo, el ACA no tuvo ningún efecto sobre la proliferación de esplenocitos de rata enriquecidos con células B (Prasanna y Venkatesh 2015 ). Los fructooligosacáridos de cebolla (FOS; 0,5, 5, 50 y 250 mg/ mL) mejoraron la actividad fagocítica en células de exudado peritoneal (PEC) en ratas Wistar y la proliferación celular o mitogenicidad de esplenocitos y timocitos en ratones BALB/c (Kumar et al. 2015 ). La lectina, como componente eficaz de A. cepa, también mostró efectos inmunoprotectores notables y elevó los niveles de COX- 2 y óxido nítrico proinflamatorios y la expresión de citocinas inmunorreguladoras TNF-a, IL-2, IL-12 e IFN-c (Prasanna y Venkatesh 2015 ; Kumar y Venkatesh 2016 ). El contenido total de fenoles (TLC) del extracto de bulbo de cebolla roja (Toscana) se probó en células inmunológicas como células T auxiliares (células CD4), linfocitos T citotóxicos (células CD8), células T r e g u l a d o r a s (células CD4) y células/monocitos asesinos naturales (células CD16). Los resultados mostraron que la TLC aumentaba la frecuencia de células inmunitarias NK CD16þ antitumorales/antiinfecciosas (Lisanti et al. 2016 ). Además, los polifenoles extraídos de A. cepa liofilizada (100 mg/mL) inhibieron el crecimiento de células cancerosas mediante la inducción de la apoptosis dependiente de caspasas a través de la supresión de las caspasas 8 y 9 y la regulación al alza del receptor DR5 del ligando inductor de la apoptosis relacionado con el TNF (TRAIL) y la regulación a la baja del inhibidor celular de la apoptosis 1 (cIAP-1). Además, los polifenoles inhibieron la vía de señalización fosfatidilinositol 3- cinasa (PI3K)/Akt en células leucémicas humanas y células U (Han et al. 2013 ). Los estudios in vitro e in vivo revisados mostraron la modula- tory effects of A. cepa and its constituents on the immune system in various immune dysregulatory disorders. La planta y sus componentes, principalmente la quercetina, redujeron las citocinas Th2, IL-4, IL-5 e IL-13, así como los niveles de IL-6, IL- 8, IL-10, IL-1b, TNF-a e IgE, pero aumentaron las células CD4, el nivel de IFN-c y la relación IFN-c/IL4 (equilibrio Th1/Th2), lo que indica su efecto estimulante sobre Th1 pero inhibidor de la actividad Th2 en trastornos inflamatorios como el asma y el cáncer de mama. Sin embargo, en condiciones inflamatorias como la osteoclastogénesis inducida por LPS en células RAW264.7, la A. cepa y la quercetina redujeron la producción de IL-6 e IL-1a, pero aumentaron los niveles de IL-3 e IL-4. En modelos animales de rinitis alérgica, la planta redujo los síntomas alérgicos, la infiltración de eosinófilos en la mucosa de los cornetes nasales y la IgE específica de OVA, así como los niveles de IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 e IFN-c. Por lo tanto, se observaron distintos tipos de efectos inmunomoduladores de A. cepa y sus constituyentes en diferentes trastornos de desregulación inmunitaria. Los estudios anteriores demostraron que A. cepa y sus constituyentes
