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GUIA DE PATOLOGIA 3ER PARCIAL
Bases moleculares de los tumores malignos:
● El daño genético no letal es un elemento esencial de la carcinogenia el cual puede obedecer a la exposición ambiental adquirida por agente exógeno, hereditario o espontáneo y aleatorio. ● El tumor se forma por la expansión clonal de una sola célula precursora que ha sufrido daño genético por lo tanto las células tumorales son clones. La proliferación celular determina la transmisión del daño del ADN.
● Objetivos principales de las mutaciones causantes de cáncer:
- Protooncogenes que estimulen el crecimiento celular: conducen a una ganancia de función por formación de oncogenes
- Genes supresores de tumores que inhiben el crecimiento celular: conducen a una pérdida de función
- Genes determinantes de la apoptosis: conducen a un aumento de la capacidad de supervivencia celular
- Genes reparadores del ADN: con pérdida de función específica
● La carcinogenia se debe a la acumulacion de mutaciones complementarias en el tiempo:
- Las neoplasias malignas muestran rasgos característicos del cáncer como crecimiento excesivo, capacidad de invasión y de producir metástasis. Derivan alteraciones genéticas que modifican la expresión y la función de genes que imponen un fenotipo maligno.
- Las mutaciones que constituyen al fenotipo maligno son las mutaciones conductoras , la primera mutación es una mutación iniciadora promoviendo a la adopción de múltiples mutaciones sobre el gen de una célula para que se produzca una transformación completa y su alcance. Ninguna mutación aislada puede producir cáncer.
- Las mutaciones con pérdida de función mantienen la integridad genómica y promueven el camino hacia la malignidad aumentando las probabilidades de contraer nuevas mutaciones.
● Progresión tumoral: conducta agresiva de los tumores, a pesar de que todas las células sean geneticamente identicas siguen la Ley Darwiniana de supervivencia del más dotado por lo que se establece una competición entre las propias células tumorales al acceso de nutrientes lo que determina que la célula de ADN idéntico muestre una importante heterogeneidad genética sobre todo en aquellos tumores con un fenotipo mutado. ● Por lo que hablamos de dos tipos de mutaciones :
- Aquellas presentes en el desarrollo obtenidas por sus células de origen
- Mutaciones singulares adquiridas durante la transformación, proliferación y propagación del tumor
NOTA: la selección de las células dotadas explica la evolución natural del cáncer y los cambios de la conducta tumoral tras el tratamiento
● 8 cambios fundamentales en la fisiología celular que se consideran rasgos característicos del cáncer:
- Autosuficiencia de las señales de crecimiento por su capacidad de proliferar sin estímulo externo como consecuencia de la activación oncogénica
- Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento por la inactivación de los genes supresores de tumores
- Alteración del metabolismo celular: las células tumorales sufren cambio metabólico hacia la glucólisis aeróbica denominado efecto de warburg que facilita la síntesis de macromoléculas y organelos necesarios para el crecimiento celular rápido
- Evasión de la apoptosis: ya que la célula tumoral ofrece resistencia 5. Inmortalidad por una capacidad proliferativa ilimitada, evitar las energías celulares y la catástrofe mitótica
- Angiogenia: por la necesidad del aporte vascular de nutrientes y oxígeno y una vía de eliminación de productos de desecho
- Capacidad para evadir y metastizar por interacción entre los procesos intrínsecos de las células tumorales y las señales inducidas por el entorno tisular 8. Capacidad para evadir la respuesta inmunitaria del anfitrión
ONCOGENES:
● Genes que fomentan el crecimiento celular autónomo de células cancerosas, siendo la especie no mutada conocida como proto oncogen ● Los protooncogenes: son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división celular normal. ● Son productos de dichas mutaciones y codifican proteínas (oncoproteínas) que promueven el crecimiento celular sin necesidad de la señal normal correspondiente. ● Oncoproteinas: simulan productos normales de los protooncogenes pero con mutaciones capaces de inactivar los elementos reguladores internos, por lo que su actividad celular no depende de señales externas ● Los oncogenes tienen la capacidad de transcribir los receptores de dichos factores de crecimiento sobre todo los de tirosina quinasa. ● Se produce una serie de mutaciones de ganancia de función en las vías de señalización como ras y pi3k ● Mutación en gen myc: promueve el crecimiento celular que permite programar las células somáticas a las células madre pluripotentes ● Regula la expresión de la telomerasa lo que promueve la capacidad de replicación interminable de las células cancerosas
EFECTO WARBURG:
● El metabolismo celular de las células cancerosas difiere de las normales ya que aun en presencia de aporte suficiente de oxígeno , presentan una elevada captación de glucosa y una mayor transformación de la glucosa en lactosa por fermentación en estimulación de la vía glucolítica. ● Glucólisis aeróbica: proporciona los productos intermedios necesarios para sintetizar los componentes celulares que la célula tumoral necesita en relación a su proliferación rápida y es un requerimiento biosintético estricto en las células tumorales pertinentes en fase de crecimiento, se debe duplicar cada uno de sus componentes celulares antes de dividirse en las células hijas correspondientes ● Reprogramación metabólica: se produce a partir de cascadas señalizadoras que siguen al receptor de los factores de crecimiento, las mismas vías que se desregulan con la mutación de los oncogenes y los genes supresores de tumores en el cáncer. La reprogramación metabolica promueve:
- promueve la persistencia de la glucolisis aerobica en células normales, cesa luego del crecimiento: esto incluye la señalización por pi3k/akt que regula la actividad de los transportadores de la glucosa y las vias enzimatica glucolitica aumentando así la glucolisis 2. Derivar los productos a la biosíntesis de lípidos y estimula la síntesis de proteínas
- La acumulacion de los productos intermedios de la glucólisis son desviados a la síntesis de ADN/ARN y proteinas, gracias a la actividad de los receptores de tirosina quinasa que transmiten señales de crecimiento al núcleo e influyen en el metabolismo ● MYC: las vías promotoras del crecimiento impulsan cambios en la expresión génica que respaldan el metabolismo anabólico y el crecimiento celular. **_● Factores metabólicos reguladores de MYC se encuentran en:
- Enzimas glucolíticas
- Glutaminasa (necesarias para la utilización mitocondrial de la glutamina)_**
AUTOFAGIA: ● Es un estado de carencia intensa en nutrientes en la que la célula detiene su crecimiento y traducción de macromoléculas ● Las células tumorales tienen la capacidad de crecer en ambientes marginales sin inducir a la autofagia y a la muerte celular , estas están alteradas por los genes supresores de tumor ● Algunas células tumorales pueden recurrir a la autofagia al entrar en un estado de latencia o hibernación metabólica que le permite sobrevivir durante largos periodos de tiempo, estas manifiestan resistencia a los tratamientos de destrucción celular
ACUMULACION DE CELULAS NEOPLASICAS: (causas) ● Activación de oncogenes promotores de crecimiento e inactivación de los genes supresores de tumores ● Mutaciones en los genes que regulan la apoptosis
● Sobreexpresión del gen antiapoptótico bcl 2 , beneficia la resistencia a la medicación (ayuda a controlar la supervivencia o destrucción de una célula al
impedir un tipo de muerte celular que se llama apoptosis)
● La alteración de la vía de evasión de la apoptosis suele verse
acompañada por la pérdida de sensores de la integridad genómica por
parte de la p53 (Gen que da origen a una proteína que se encuentra en el núcleo de
las células y cumple una función importante en el control de la división y destrucción de las células. Es posible que las mutaciones (cambios) en el gen p53 hagan que las
células cancerosas se multipliquen y se diseminan por el cuerpo)
El potencial ilimitado de replicación de las células cancerosas se da por:
1. Evasión de la senescencia
- Evasión de las crisis mitóticas que caracteriza a aquellas células resistentes al envejecimiento pero no les confería inmortalidad por el acortamiento progresivo de los telómeros. (telomerasa en bajas concentraciones, en células somáticas pueden generar muerte celular, pero celulas en crisis pueden reactivarla, restaurando telomeros y sobreviviendo, estas células pueden desarrollar tumores malignos) 3. Autorenovación: ● Las células madre tisulares y las células madre germinativas, expresan telomerasa, evitando la senescencia y adquiriendo la capacidad de autorrenovación ● Tumores inmortales y con una capacidad proliferativa ilimitada, también deben contener células que se renuevan por sí mismas (células madre tumorales) ● Surgen de células madre tisulares como de células somáticas convencionales que adquieren pluripotencialidad
ANGIOGENIA:
● Un tumor maligno no puede crecer por encima de un diámetro de 1 a 2 mm, a menos que puede inducir la angiogenia ● La angiogenia está controlada por un equilibrio entre los promotores e inhibidores de esta misma, en los tumores angiogenos, este equilibrio se inclina a favor de los promotores ● El equilibrio de los factores angiogénicos y antiangiogénicos depende de algunos elementos:
- Falta de oxígeno: secundario a la hipoxia, estabiliza el HIFIa, un factor de transcripción sensible al oxígeno, luego activa la transcripción de las citocinas pro angiogénico VEGF y bFGF
- Transcripción: la transcripción de VEGF también depende de señales de la vía de la cinasa RAS-MAP y las mutaciones con ganancia de la función de RAS o MYC regulan al alza la producción de VEGF
- Mutaciones: Las mutaciones de los supresores tumorales y de los oncogenes en los cánceres inclinan, asimismo, la balanza a favor de la oncogenia
2. Diseminación vascular, localización y colonización tisular: ● Las células tumorales viajan a través de la circulación y colonizan tejidos distantes ● Implica la evasión del sistema inmunitario y la adaptación a nuevos micro ambientes
3. Desplazamiento: ● paso final de la invasión, conduce a las células tumorales a través de las membranas basales degradadas y a las zonas de proteolisis de la matriz ● citocinas procedentes de células tumorales: quimiocinas y factores de crecimiento, que actúan como factores de motilidad autocrinos ● productos de degradación de los componentes de la matriz: (ejemplo: colágeno, laminina) ● Factores paracrinos procedentes de células del estroma: como factor de crecimiento/dispersión de los hepatocitos que se une al receptor de tirosina cinasa MET en las células tumorales y estimula la motilidad
DISEMINACION VASCULAR, HOMING Y COLONIZACION:
● Células tumorales son vulnerables a la destrucción:
1. apoptosis debido a anoikis (muerte celular programada que se produce por pérdida de
contacto o por contacto inadecuado de la célula con los elementos de la matriz extracelular)
**2. Esfuerzo cortante mecánico
- Defensas inmunitarias innatas y adaptativas**
extraño por lo que el sistema inmunitario contribuye a la vigilancia frecuente a los tumores inducidos por el virus reconociendo y destruyendo las células infectadas ● Ag oncofetales: se expresan en gran cantidad sobre las células cancerosas y por los tejidos normales en desarrollo fetal como el carcinoembrionario (CEA) y la alfa fetoproteína AFP siendo además marcadores tumorales ● Glucolípidos y glucoproteínas alterados: en la superficie celular constituyen marcadores diagnósticos terapéuticos de los tumores humanos ● Los tumores expresan moléculas normalmente presentes en las células originales que se denominan antígenos de diferenciación, los cuales suelen ser autoantígenos y no inducen respuestas inmunitarias en los anfitriones del tumor
Marcadores efectores antitumorales:
● Linfocito T : citotóxico contra el antígeno tumoral ● Linfocitos citolíticos naturales : nk con capacidad de destruir las células tumorales sin necesidad de sensibilización previa representan la primera línea de defensa ● Macrofagos: citotoxididad frente a las celulas tumorales in vitro, colabora en la actividad antitumoral por estimulación por interferón gamma secretados por los linfocitos activos
AGENTES CANCERÍGENOS:
Etapas de la carcinogenia química:
● Iniciación: exposición de las células y suficiente de una sustancia cancerígena, la célula se altera y puede conducir al desarrollo de un tumor ● La iniciación produce un daño permanente en el ADN , una mutación (suceso rápido e irreversible con memoria)
● Los promotores pueden hacer que surjan tumores a partir de células iniciadoras ● Son sustancias químicas no mutágenas que estimulan la proliferación celular y la expansión clonal de las células iniciadas las cuales pueden sufrir varias mutaciones adicionales desarrollarse un clon canceroso con característica distintiva ● Los cambios de los promotores que afectan al ADN son reversibles por lo que siendo aplicado antes que los inhibidores no tiene efecto alguno en el desarrollo del tumor. ● Los promotores potencian la proliferación de las células iniciadas y contribuyen a la adquisición de nuevas mutaciones. ● El objetivo de los promotores es: el ADN. ARN y proteínas por lo que en muchos casos pueden conducir a la muerte celular, por lo que la iniciación inflige un daño no letal sobre el ADN y este daño se transmite a las células hijas
- Carcinógenos de acción directa: no requieren su conversión metabólica para actuar, son carcinógenos débiles importantes como quimioterapéuticos
- Carcinógenos de acción indirecta: precisan de una conversión metabólica para transformarse en carcinógenos activos, el producto cancerígeno del metabolismo se denomina carcinógenos definitivos. Los carcinógenos son metabolizados por monooxigenasas dependientes del citocromo las cuales son esenciales para la activación de los procarcinógenos y su sensibilidad varía en cada persona lo que determina que cada individuo presenta un riesgo al cáncer diferente
● De partículas:( alfa, beta, protones, neutrones)
Carcinogenia microbiana:
● VIRUS ARN ONCOGEN:
1. Leucemia humana de linfocitos T tipo 1: ● objetivo diana los linfocitos T cd ● Eleva el factor de transcripción foxp3 un marcador de los linfocitos t reguladores que disminuyen la respuesta inmunitaria ● Proteína llamada tax: permite la adquisición de los rasgos cancerígenos como el aumento de la señalización favorecedora del crecimiento y la supervivencia celular y el aumento de la inestabilidad genómica por medio de la interacción con el pi3k.
● VIRUS ADN ENCOGEN
- Virus de HPV
- VHB
- Poliomavirus de las células de merkel
- Virus del herpes del sarcoma kaposi/herpes virus humano
- VHC
● Papiloma humano: integra el virus del ADN en el genoma anfitrión su potencia en un cajero cerca por la actividad de dos genes virales e6 y e7, siendo la primera proteína que se une al p53 su degradación y la segunda promueve su complementación acelerando el punto de relación entre g1 t s del ciclo celular ● HPV: expresa proteínas oncogenes inactiva los supresores tumorales, activan ciclinas, inhiben la apoptosis y combaten la senescencia celular ● Epstein-barr: al infectar los linfocitos b puede entrar en un estado de latencia ya que el virus expresa proteínas víricas que se propagan de manera indefinida ya que utiliza una vía de señalización celular para comentar la supervivencia y proliferación de los linfocitos b de manera autónoma sin señal externa, además impide la apoptosis al activar al bcl- ● Virus b y c de la hepatitis: estan asociados al cáncer de hígado, la regeneración celular compensatoria está asociado al aumento de los factores de crecimiento producción de citoquinas y la activación de células inmunes que fomentan la supervivencia celular, la remodelación tisular y la angiogenia
Las personas con cáncer experimentan una pérdida progresiva de la grasa corporal y la masa corporal magra con debilidad, anorexia y anemia a lo que se denomina cómo caquexia.
La caquexia cancerosa se asocia a:
● Pérdida de grasa y músculo
● aumento del metabolismo basal ● inflamación generalizada la cual se da por la interacción entre el cáncer y el sistema
inmunitario en relación a los liberadores químicos de las células.
