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Renovación, regeneración y reparación tisular
Cambio adaptativo: Cuando una celula se somete a un agente lesivo o estrés fisiológico excesivo las celulas cambian a nivel estructural y funcional con el fin de evitar morirse. Estos cambios son disminución o aumento del tamaño de las celulas, disminución o aumento del número de celulas o cambio del fenotipo. Cuando el estimulo que provoca adaptación es de duración larga o es muy fuerte, provoca una Injuria celular que en un principio es reversible, pero cuando se pasa el Punto de no retorno se provoca destrucción de las celulas por necrosis o apoptosis. ● Necrosis: Es un tipo de muerte celular patológica, lo que indica enfermedad del tejido, esta esta asociada a la inflamación ● Apoptosis: Al principio la inflamación es parte de la respuesta inmune para eliminar un agente lesivo, pero cuando esta inflamación no es controlada o se vuelve cronica puede producir destrucción de los tejidos que motiva el remplazo por tejido nuevo sano. A este proceso se conoce como Renovación tisular. La renovación es sustituir tejido muerto por sano, este tejido nuevo sano puede ser de dos tipo, epitelial o parenquimatoso y mesenquimal o estromal. Cuando se renueva el tejido parenquimatoso y estromal, se restituye por completo la estructura y la función, esto se conoce como Regeneración Tisular. El tejido nuevo puede renovarse de dos formas: ● Reparación tisular: Es cuando el tejido nuevo es tejido cicatrizal formado por fibras de colágeno, proteinas de la matriz extracelular y fibroblastos lo que genera una limitación de la estructura y funcionalidad de los organos. ● Regeneración tisular: Es cuando el tejido nuevo es el mismo tejido que se destruyo, esto implica una función normal del tejido. Existen factores que determinan el tipo de renovación del tejido: o Desarrollo filogenético de las especies: Se refiere al número de celulas madre que tiene el organismo que sufre el daño de acuerdo a su especie y los genes que le dan estas capacidades regenerativas o Tiempo de prolongación al estimulo: Mientras mayor sea el tiempo expuesto a los estímulos que producen el daño celular, mientras mas prolongada sea la respuesta inflamatoria mayor es la probabilidad de generar cicatriz.
Repasar histología dl higado o Magnitud del daño: Condicionada directamente al daño de la matriz extracelular, si un agente lesivo daña la matriz extracelular favorece la reparación tisular, cuando el daño se limita solo al epitelio y no a la matriz extracelular se favorece la regeneración tisular. o Potencial replicativo de las celulas: Dependiendo de las celulas del tejido se puede favorecer la regeneración, mientras mayor sea su capacidad mas se favorece la regeneración. Existen tres grupos dependiendo del potencial replicativo: ● Lábiles piel, medula osea ● Estables: Como celulas endoteliales, fibroblastos, nefronas y las celulas del páncreas ● Permanentes: Como las celulas del musculo esquelético, cardiaco y las Las celulas que generan la Cicatriz son los Fibroblastos ya que estas son quienes producen las fibras de colágeno y la matriz extracelular. El cerebro no forma cicatrices ya que este no cuenta con fibroblastos, los procesos de reparación de cerebro son Gliosis reactiva o Encefalomalasia Regulación de proliferación Celular Las proliferación de celulas y el intercambio de celulas envejecidas por celulas nuevas esta mediada por las Celulas Madre.
o Diferenciación Estocástica: Siempre debe haber un equilibrio entre la proporción de celulas madre que se renuevan y la proporción de celulas madre que se diferencian Celulas Madre Adultas: Las celulas madre en adultos se ubican en lugares especiales llamados Nichos estas áreas son ricamente vascularizada con las caracteristicas idóneas para estas. Estas tienen el fin de cumplir funciones de reparación o regulación celular. Estas celulas madres adultas tienen una potencialidad mas limitada, condicionada a la ubicación de los nichos, las celulas madre ubicadas en la piel, solo generan celulas propias de la piel. Las celulas madre de mayor potencialidad son las Hematopoyéticas que tienen la capacidad de diferenciarse en varios tipos de celulas. Celulas madre Inducibles: Estas celulas son celulas madre adultas que se introducen al interior de ovocitos, esto produce un reinicio en la programación genética de la célula madre teniendo la capacidad de diferenciación de celulas madre embrionarias. Estos permiten la creación de nuevos tejidos cuando estos ya no están funcionales. Las celulas madre pueden Permite tratar enfermedades incurables : Diabetes o Se pueden implantar celulas madre en páncreas para que este empiece a fabricar celulas beta y este se cure
o IAM se implantan celulas madre y estas se convierten en miocardiocitos para que se vuelva sano o Leucemia: Se restituyen celulas sin tumor para que se generen nuevas celulas o Terapias de reproducción asistida : implantación de un embrión en el útero ( se puede escoger que características físicas van a expresar) Limitaciones de las celulas embrionarias o No todos lo genes realizan un reinicio. o Matar a una se puede considerar matar un individuo por eso no se realiza o Pueden iniciar una respuesta inflamatoria al realizar un transplante de celulas madre de otro individuo. o Pueden quedar activos algunos genes promotores del tumores, por lo cual es posible que la celula madre genere un tumor. Factoeres de crecimiento Transmisión autocrina: factor de crecimiento (ligando) acoplada a un receptro de la misma célula. Trasnmision paracrina: célula que envia transmisión a célula vecina Transmisión endocrina de señales:producciond e homronas trasnportadas por torrente sanguíneo ubicadas en lugares específicos lejanos. Factores de crecimiento liberan genes específicos, hormonas oligandos que por composición pasan la bicapa lipídica. Hay ligandos que no son capaces de pasar la bicapa lipídica así que usan receptores, como tirosinquinasa, receptores sin actividad y otros, para pasar la bicapa lipídica acomplandose al receptor. Las aminas como noradrenalina, se acoplan a receptores de 7 tramos, Esto aplica activación de vías especificas para liberación de genes. Hígado hace hiperplassia compensatoria. Tejido conectivo:colageno , fibras reticulares, fibras de colageno: estas fibras elásticas permiten a tejidos deformarce y volver a su estado habitual. Las proteínas estructurales fibrosas, Existen muchos tipos de colágenos pero que engeneral se dividen en fibrilares y no fibrilares. Los colágenos fibrilares: tienen estructura similar a firas constituidas por aminoácidos los cuales forman secuencias ininterrumpidas en secuencias de aminoácidos, son masomenos homogéneas. Colágenos no fibrilares: no son tan homogéneos, fomrna parte de tejiidos como colageno de membrana vasal, vasos sanguíneos, celuoas endoteliales. Cuando hay mutaciones en genes formadores de colágenos, se producen enfermedades no muy comunes. Angiogénesis: formación nuevos vasos sanguíneos de vaosos preexistentes Vasculogenesis: generación vasos sanguíneos etapa intrauterina. Plasticidad celular: Capacidad de diferenciarse en múltiples celulas, esta va disminuyendo a medida que continua su ciclo evolutivo Celulas Madre Embrionarias: Son las celulas madre que se extraen en la etapa embrionaria Cuando se toman las celulas madre de un embrión, las otras celulas del cigoto realizan apoptosis. El embrioblasto es el encargado de la formación del embrión, y el trofoblasto es el encargado de la formación de la placenta Los humanos tienen entre el 0.1 y el 0.3% de celulas madres
Los ligandos que se acoplan a la actividad tirosinquinasa son todos los factores de crecimiento , además se unen c117 y la insulina ● G2 a M : Verificar que el DNA no este dañado para poder replicar la célula RECEPTOR CON ACTIVIDAD INTRINSECA TIROSINQUINASA ● Vía de las MAPcinasa : activa los factores de crecimiento o Se forma un dímero por la unión de un ligando y receptor , se hace la cascada de fosforilación que empieza con la proteína adaptadora GRB-2 SOS que convierte el Ras GDP y Ras GTP y luego fosforila a la proteína RAF , MEK , ERK, ELK y se transfiere a al núcleo para diferenciación celular ● VIA INOSITOL TRIFOSFATO(IP3) : Se libera la enzima que aumenta la permeabilidad en la membrana de mitocondrias y en el REL para que salga calcio y este se acople alas enzimas calpaína y calmodulina que modifican la expresión genes. Su función es ● VIA DE JAK-STAT : il2 il12 il23 interferón+ alfa beta gamma , eritropoyetina y citoquinas cuando se acoplan al receptor fosforilan a la proteína STAT que se une al núcleo y modifican los factores ● VIA DE fosfatidilinositol 3 kinasa: la KT se transloca al núcleo MATRIZ EXTRACELULAR: Esta compuesta por moléculas de adhesión intercelular y las proteínas estructurales fibrosas. Estas estructuras estan formadas por colágeno, hay varios tipos que se produce por la expresión de genes y se liberan bajo preprocolageno ..> procolágeno--> colágeno, esto se da gracias a los puentes cruzados en el
colágeno fibrilar, estos estan formado por dihidroxiprolina y lisinooxidasa y funcionan gracias a la vitamina c , sin vitamina c no se podrían formar los puentes y por lo tanto no habrían colágeno Hay dos tipos de colágeno: ● Colágeno fibrilar: Es el colágeno clásico y representa el 80%, Esta compuesto por los tipos 1, 2, 3, 5 y 9 ● Colágeno no fibrilar: Esta compuesto por los tipos 4, 6, 7, 9, 15 y 17 ● Las fibras elásticas estan constituidas por la elastina en el nucleo y unas que se ubican en sentido transversal llamadas fibrilina Son importantes por que le dan elasticidad al tejido ● Hay las moléculas de adhesión intercelular que median la interacción entre la matriz extracelular y el citosol o Sindecan : Proteina se acopla a la matriz extracelular y forma una malla para impedir la llegada masiva de los factores de crecimiento , no hay malla cuando no hay un evento traumático como un corte haciendo que pasen los factores de crecimiento para que sanemos Proteina Bdx: Induce la formación de un poro en la mitocondria provocando apoptosis
Ulcera. Perdida de la continuidad del epitelio Formación de hiatos para el paso de plasma y células Los miofibroblasto hacen contracción para cerrar márgenes Macrofagos y tejido de granulación ● Maduración: Esto tiene determinantes medicolegales, ya que permite evaluar el tiempo de lesiones La sutura natural es el colageno. En los días 7 los calegoenos empiezan a entrelazarce para formar mayas resisitenctes CICATRIZACION: Cicatrización Hipertrófica: La respuesta puede verse influenciada por factores locales. El movimiento continuo, las lesiones con cuerpos extraños, infecciones son factores que alteran el proceso de cicatrización Algunos factores sistémicos como la DM producen engrosamiento de los vasos sanguineo impidiendo la llegada de celulas blanca, incluyendo los macrofagos, ademas los altos niveles de glucosa alteran la funciones de los macrofagos. Los paciente con falta de vitamina C produce la enfermedad llamada Escorbuto lo que dificulta la maduración del colageno, dificultando la cicatrización, Los medicamentos Esteroides bloquean la fosfolipasa A2 impidiendo el efecto inflamatorio y reparador del tejido Cicatrización Queloidal
Queloide : Exceso de colágeno, en donde encontramos fibras de colágeno gruesas , que provoca la salida de este de los bordes de la herida. Neoplasias Caracteristicas que se tienen en cuenta en el estudio histopatológico para emitir un Diagnostico como Benigno o Maligno. Se siguen teniendo en cuenta el factor morfológico con caracteristicas microscópicas y macroscópicas para establecer el potencial biologico de los tumores, ósea decir si este va a tener un comportamiento benigno o maligno. Estas caracteristicas son: ● Diferenciación celular: Grado de similitud que guardan las celulas tumorales a nivel morfológico y funcional cuando se las comparan con las celulas de las cuales derivan. o Bien diferenciados: Cuando se parecen mucho. Generalmente es una caracteristica de tumores benignos. o Pobremente diferenciados o Anaplásicos: Cuando no guardan ninguna semejanza. Generalmente esta caracteristica hace referencia a tumores malignos. o Moderadamente diferenciados: Son los que estan en la parte intermedia de diferenciación. Las caracteristicas que se tiene en cuenta para definir un tumor bien diferenciado de uno anaplásico son: o Pleomorfismo celular: Denota la variabilidad, el tamaño y la forma de celulas tumorales al contrastar con las celulas de origen. Característico de tumores pobremente diferenciados. Ejemplos: ● Leiomioma y Adenoma Folicular : En donde sus celulas son muy similares. Tienen el mismo tamaño y la misma morfologia al comparar a las demás celulas. Son poblaciones Monótonas de celulas ● En el caso de los tumores pobremente diferenciados se dice que se tienen poblaciones celulares Pleomórfica. Característico de poblaciones malignas. En donde se encuentran celulas de diferente tamaño, forma y función. En donde se observan variabilidades en la morfologia y tamaño de celulas.
generando cicatrices que generan adherencias al tumor. Por lo cual el tumor y el tejido cicatrizal estan relacionados haciendo dificil definir cual es el tejido tumoral y cual es el tejido sano. No presentan capsula por lo cual su resección quirurgica es mas dificil. o Benignos: Cohesivo: Crecen formando grupos o hileras desplazando los componentes de la matriz extracelular como: ● Proteinas estructurales fibrosas ● Fibras reticulares ● Fibras elásticas ● Fibras de colageno Estas fibras se condensan en la periferia del tumor formando un revestimiento de tejido fibroconectivo correspondiente a una capsula que permite delimitar los bordes del tumor por lo cual se tratamiento quirúrgico de los tumores benignos es mas facil. Es común de los CA benignos. ● Invasión local: Es la caracteristica que mejor define el potencial biologico de los tumores. Es la capacidad de las celulas tumorales para destruir localmente el tejido e infiltrar estructuras adyacentes. ● Metástasis: Se refiere al crecimiento de manera autónoma de celulas tumorales independientes del sitio primario del tumor pero pertenecientes al mismo tipo histológico. Son el factor pronostico mas importante en los casos malignos ya que para que se de este proceso es requerido una gran cantidad de tiempo ya que el tumor debe realizar unos mecanismos de defensa y articular una serie de mutaciones que tardan varios años. Diagnosticar metástasis en un tumor equivale a diagnosticar malignidad. Al hablar de metastasis existe la posibilidad de que los organos que son proclives a recibir metastasis puedan generar un tumor primario. Es decir que las lesiones tumorales presentes en el cerebro, hígado o riñones o son metastasis o son tumores originados en estos organos. Su estudio histopatologico, microscopico permite precisar el origen del tumor, pero existen evidencias macroscópicas que permiten establecer si es una metastasis o es un tumor primario. Por epidemiologia la mayoria de los tumores en el cerebro, hígado, riñones y medula osea son metastásicos. Siendo mas raros los tumores primarios en estos organos, sin embargo cuando se demuestran multiples masas tumorales, bilaterales o bilobulares, y son lesiones multiples, redondeadas de bordes definidos que reproducen un patron denominado Imagen en bala de cañón probablemente obedezcan a metastasis. Cuando las lesiones de estos organos son primarios generalmente son lesiones grandes, unilaterales con bordes irregulares. o Leiomioma Benigno Metastatizantes: Es una excepción a la regla de la presencia de metastasis. Es un tumor en el útero con todas las caracteristicas de benignidad, bien delimitado, bien diferenciado, sin necrosis ni destrucción del útero, pero puede hacer metastasis y a pesar de esto sigue siendo benigno. Metaplasia
Las metastasis pueden ocurrir por 3 mecanismos: ● Invasión por contigüidad a cavidades serosas: Es propio de los tumores epiteliales. Las celulas destruyen localmente el tejido adyacente y se diseminan a la superficie peritoneal. En donde las celulas tumorales se pueden desprender e invadir el mesotelio de la cavidad abdominal y comprometer organos adyacentes como el duodeno, el bazo o el páncreas. En los ovarios los Carcinomas cerosos son proclives a romper la capsula del ovario y a distribuirse a través del liquido peritoneal en organos abdominopélvicos. ● Invasión o diseminación hematógena: Donde las celulas tumorales invaden un capilar usualmente una vénula poscapilar y usualmente se movilizan a distintos organos de la anatomía por lo cual se pueden dar metástasis en cualquier parte del cuerpo, aunque tambien sigue una distribución anatómica y son mas comunes las metástasis en organos con una alta irrigación sanguínea como los pulmones, medula osea, Higado y riñones. Tambien s debe tener en cuenta la distribución anatómica de los tejidos ya que si un paciente tiene un tumor en el tubo digestivo su metastasis puede terminar en el hígado debido a la circulación portal, si el tumor se presenta a nivel bronquial su metastasis pueda terminar en los pulmones. ● Carcinoma Hepatocelular: Tienen especial avidez por infiltrar los vasos suprahepáticos y la vena porta ● Carcinoma de Celulas renales: Un tumor común en los riñones puede llegar a la vena cava inferior y diseminarse a través de la vena renal. ● Invasión o diseminación linfatica: Los tumores rompen las paredes de los vasos linfaticos ingresando a circulación linfatica la cual utilizan para distribuirse a través de esta. Generalmente siguen la distribución anatómica del lecho tumoral por lo cual si un paciente tiene una masa tumoral en el cuadrante superior externo puede hacer metastasis a los ganglios axilares ya que estos son a los que drenan pero si el tumor ocurre en los cuadrantes internos la metastasis ocurre en los ganglios de la cadena linfatica de la cadena mamaria interna. Anteriormente se usaban las características morfologicas para establecer el comportamiento de un tumor, pero actualmente se esta usando sus caracteristicas moleculares. Como en el caso de: o Tumores Gliales de bajo grado: Que microscópicamente son bien diferenciados, sin necrosis, sin mitosis atípicas pero los pacientes terminaban muriendo ya que el tumor crece muy rapido o hace metastasis. Actualmente estas neoplasias se clasifican mejor con estudios complementarios como estudios moleculares. En donde si encuentro una mutación de una proteina llamada TP53 o Ater x se cambia su clasificación de benigno a maligno llamándola Neoplasia Glial de alto grado. STUMP: Tumor de Musculo liso de potencia maligno incierto: Es cuando se tiene la certeza de que el tumor es de musculo liso pero no se conoce la malignidad de este. Ubicación Benigno Maligno Intermedio
Patologia Ca Asociado Inflamación en pulmones por asbestosis o silicosis Mesotelioma: Ca en Pleura Adenocarcinoma: Ca en pulmón Enfermedad Inflamatoria intestinal ademas de Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerativa Ca de Colon (1 de 4 colitis ulcerativas provocan Ca) Pancreatitis Ca de Páncreas Colecistitis Cronica Ca de Vesicula Biliar Gastritis Cronica Adenocarcinoma o Linfoma MALT Esofagitis cronica Ca de Esófago Sd de Sjögren (Inflamación cronica de las glandulas salivales) Linfomas Tiroiditis de Hashimoto (Inflamación cronica de la Tiroides) Linfoma MALT o Carcinoma Papilar de la Tiroides Hepatitis Cronica Adenocarcinoma de Higado Osteomielitis Cronica Osteosarcoma Cistitis Cronica Cancer Vesical Aspectos geneticos y Moleculares del Cancer El Cancer es una enfermedad genetica que se da por alteraciones geneticas no letales en la celula que le dan una ventaja adaptativa sobre las celulas normales. Para poder calcular el riesgo de desarrollar cancer si existe antecedentes en la familia se deben tener en cuenta aspectos como:
- La mayoria de los cancer se adquieren por alteraciones geneticas adquiridas en celulas somáticas. Es decir, uno no nace con los genes dañados, si no que a lo largo de los años se acumula daño genético generando un Cancer. Esto ocurre de un 93 a un 95% de los Ca. Por lo cual entre el 5 y el 7% de los pacientes con Ca se puede dar por alteraciones geneticas heredadas (Celulas Germinales) por lo cual nacen con alteraciones geneticas que lo predisponen al desarrollo de Ca.
- Existen tres tipos de Sd que permiten calcular el riesgo de desarrollar Ca de herencia mendeleiana que son: o Sd con patron de herencia autosomico dominante: Sus caracteristicas son: ● Es frecuente encontrar a un ascendente con la enfermedad, generalmente padre o madre ● El riesgo sobre los descendientes es de al menos el 50%, pero puede aumentar por cuenta de: ● Penetrancia (Cuantitativo): Porcentaje de pacientes que teniendo una alteración genetica presentan el fenotipo. Por ejemplo en paciente con mutaciones heredadas en el gen BRCA1 tienen un riesgo del 70% de desarrollar cancer de mama porque la penetrancia del gen es del 70%. Por lo cual aunque el riesgo es en un principio del 50% si la penetrancia es mayor el riesgo se puede incrementar. ● Expresividad (Cualitativo): Puede modificar las caracteristicas físicas de estos síndromes, hace referencia a las distintas variaciones clinicas de como se manifiesta el fenotipo. Un ejemplo es con los pacientes con Neurofibromatosis Tipo I desarrollan multiples tumores de aspecto carnoso con celulas nerviosas, celulas de Schwann, celulas perineurales,
fibroblastos, tejido estromal que forman masas carnosas que protruyen de manera pediculada sobre la piel, ademas pueden tener amartomas de vasos sanguineo en la retina (Nódulos de Lisch) y pueden tener unas manchas en la piel de color pardo claro (Maculas o Manchas café con leche). Algunos paciente con Neurofibromatosis solo hacen Neurofibromas, otros Nódulos de lisch, otros maculas y otros desarrollan los tres. A esto hace referencia el concepto de Expresividad. ● Estos Síndromes suelen tener rasgos fenotípicos consistentes, mismas manifestaciones clinicas, algunos ejemplos son: ● Sd de Li-freumeni: Se produce por mutaciones en la linea germinal del TP53, lo que favorece la formaciones de tumores epiteliales, sarcomas, melanomas y leucemias. ● Poliposia Adenomatosa Colónica: Presentan pólipos colónicos multiples, para su Diagnostico el paciente debe tener al menos 100 polipos aunque estos pueden ser miles, y al menos uno de estos polipos se puede convertir en cancer. ● Neoplasia Endocrina Múltiple: Es causado por una mutación en el Gen Menina , estos paciente suelen tener tumores en la Hipófisis, tiroides, paratiroides y en pancreas. ● Sd del retinoblastoma: Los pacientes presentan tumores malignos en la retina (retinoblastoma), tienen un riesgo de presentar un tumor en los huesos (Osteosarcoma). o Sd Con patron de Herencia autosómico recesivo: Deben estar dañados los dos alelos para que aparezca la enfermedad: Sus caracteristicas son: ● No comprometen los ascendiente, por lo cual papa y mama estan sanos. ● El riesgo de presentar la enfermedad es del 25% ● El porcentaje no se ve alterado por la penetrancia o la expresividad. ● Es un evento inusual a menos que exista una unión consanguínea ya que se requiere que los dos alelos estén dañados. Por lo cual son mas frecuente cuando existen uniones parentales entre miembros de la misma familia. o Sd de Ca familiar: Se heredan por la adquisición de multiples alelos recesivos que cuando interactúan condicionan un riesgo mayor de aparición de malignidad, son Sd de herencia poligénica por lo cual son mas difíciles de predecir por lo que no se puede establecer un porcentaje con certeza, pero si se pueden establecer caracteristicas que orientan hacia estos Síndromes como: ● Hay varios miembros de 1er y 2do grado afectos por un Ca ● Son Ca de organos y tejidos relacionados. Por ejemplo en una familia un miembro con Ca de Mama, otro con Ca de ovario y otra con Ca de Trompas Uterinas ● Los Ca malignos aparecen en etapas tempranas de la vida, usualmente antes de los 40 años, cuanto mas temprano aparezca el Ca mayor la probabilidad de que sea un Ca Familiar.
● Protooncogenes: Promueven el crecimiento tumoral ● Antioncogenes: Suprimen el crecimiento de celulas tumorales ● Genes reparados: Se encargan de repara el daño de el DNA ● Genes que regulan la muerte celular programada. El paso inicial para que una celula se convierta en tumoral es mutar uno o varios de estos 4 genes. Al principio estas poblaciones celulares son clonales, por lo cual son similares fenotípica y genotípicamente a las celulas normales, pero estas celulas se siguen replicando generando clonas con caracteristicas genotípicas y fenotípicas diferenciadas por un fenómeno de selección natural mediado por el sistema inmunológico. Esto significa que las células tumorales expresan proteinas y antigenos que son reconocidas y eliminadas por el sistema inmune, algunas celulas se eliminan y otras no, las que no se eliminan son las celulas que dejaron de expresar proteinas y antigenos lo que da lugar a un proceso de selección natural por cuenta del sistema inmunológico. Estas celulas que no se eliminaron empiezan a generar mutaciones adicionales, denominados Hallmarks of Cancer. Por lo cual mientras pasa el tiempo las celulas acumulan mutaciones geneticas adicionales hasta que estas poblaciones tumorales son heterogéneas desde el punto de vista genetico y fenotípico siendo cada vez mas agresivas. Hallmarks Moleculares: Son el grupo de genes que alteran mecanismos particulares de la celula En un solo milímetro hay 1.000.000.000 celulas Al principio la celula adquiere una mutación que la convierte en celula tumoral, que con el tiempo gana mutaciones que: o Evaden la respuesta supresora del crecimiento o Genes que activan un potencial replicativo permanente haciendo a las celulas inmortales o Genes que promuevan una respuesta inflamatoria protumoral o Genes encargados de la invasión local y las metastasis o Genes que condicionan un fenotipo mutador o Genes que se encargan de angiogenesis
o Genes que permiten regular la apoptosis o Genes que desregulan el metabolismo energético normal o Genes que estimulan la proliferación sostenida de celulas tumorales o Genes que evaden la destrucción por cuenta del sistema inmunologico Es mas facil tratar un cancer cuando este solo tiene las mutaciones iniciales, pero la identificación de celulas con mutaciones secundarias es bastante dificil Bases Biogenéticas y Moleculares del Cáncer El cancer es una enfermedad genetica por lo que cuando hay un miembro de la familia con cancer es importante conocer el nivel de riesgo que se tiene de desarrollar la enfermedad. Esto es dificil ya que la mayoria de los cancer son de origen esporádico y menos del 10% estan asociados a trastornos genetico predecibles. Se pueden reconocer 3 Sindromes asociados al Cáncer: ● Patron de herencia autosomico Dominante: Son trastornos geneticos en los que la mutación de un alelo puede producir la enfermedad o incrementar significativamente el riesgo de aparición de Neoplasia Maligna. Los descendientes de un paciente con la mutación del alelo dominante tienen un 50% de riesgo del desarrollo de la enfermedad. Este se puede modificar por: o Penetrancia: Es el porcentaje de pacientes que presentando una alteración genetica presenta un fenotipo. Como ejemplo se puede tomar el gen BRCA asociado a Sd de Cáncer Familiar cuya penetrancia varia entre el 30% y el 90%. ● Retinoblastoma: Dado por mutaciones que alteran el BRCA aumentando el riesgo de desarrollar el tumor maligno en pediatricos. Estas mataciones explican el 40% de los casos. ● Sd de Li-fraumeni: En donde el gen mutante es el P53 se asocia a malignidades de multiples sistemas. ● Neoplasias Endocrinas Multiples: Que pueden ser de tipo 1 y tipo 2 se asocian con tumores sincrónicos y metacrónico que afectan en el caso de: ● MEN1 : Afecta a la menina que es un factor de transcripción que estimula el potencial mitógeno de las celulas ● MEN2: Afecta a un receptor en la membrana celular llamado RED. Estos sindromes se caracterizan por la aparición de multiples neoplasias en tejidos endocrinos: ● MEN 1: Afecta a la tiroides, paratiroides, pancreas ● MEN 2: Afecta a Tiroides, Paratiroides, Glandulas Adrenales ● Neurofibromatosis Tipo 1: Los tumores son esencialmente son Neurofibromas como el Neurofibroma Plexiforme: ● Blastoma pleuropulmonar Familiar: Es un Sd ocasionado por la mutación del Diser 1 que condiciona la aparición de tumores multiples esencialmente en la pleura o pulmones, pero puede afectar otros organos como el cuello uterino, el estómago y los riñones, produciendo multiples lesiones Quisticas y tumores neuroendocrinos en estos sitios ● Cancer de mama familiar: Se relaciona con el BRCA o Expresividad: Distintas manifestaciones con las que se puede presentar una enfermedad. Estos son Sindromes que tienen un fenotipo similar pero su expresividad puede ser variable como el caso de:
