Clasificación y tratamiento de tumores cerebrales en niños: Resección y Escala Karnofsky, Apuntes de Neurología

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ASTROCITOMAS DE BAJO Y ALTO GRADO

PROTOCOLOS

ASTROCITOMAS DE ALTO GRADO

ASTROCITOMAS DE BAJO GRADO NO TALLO

ASTROCITOMAS DE TALLO

ASTROCITOMAS DE LA VIA OPTICA

ASTROCITOMAS MEDULARES

CLASIFICACIÓN 2007 DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD

PARA TUMORES ASTROCÌTICOS

Astrocitoma Pilocítico 9421/1* Astrocitoma Pilomixoide 9425/3** Astrocitoma Subependimario de Células Gigantes 9384/ Xantoastrocitoma Pleomórfico 9424/ Astrocitoma Difuso 9400/ Astrocitoma Fibrilar 9420/ Astrocitoma Gemistocítico 9411/ Astrocitoma Protoplasmático 9410/ Astrocitoma Anaplásico 9401/ Glioblastoma 9440/ Glioblastoma de Células Gigantes 9441/ Gliosarcoma 9442/ Gliomatosis cerebri 9381/

• Código morfológico de la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología (ICD-O) y de la Nomenclatura Sistematizada de Medicina (http://snomed.org)

**Código provisional propuesto por la 4ª Ed. de la ICD-O, sujeto a cambio en la próxima edición.

El comportamiento se clasifica como /0 para tumores benignos, /3 para tumores malignos y /1 para tumores limítrofes o de conducta incierta.

EVALUACIÒN DIAGNÓSTICA

1. Historia clínica y exploración física completa

Interrogar y registrar en hoja correspondiente antecedentes heredofamiliares: neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, síndrome de Von-Hippel Lindau, síndrome Li-Fraumeni, síndrome de Turcot.

Exploración neurológica detallada:

 Pares craneales

 Marcha

 Sensibilidad y función neuromuscular

 Cerebelovestibular

 Reflejos osteotendinosos

 Karnofsky (mayores de 3 años) o Lansky (menores de 3 años)

 Glasgow

 Perimetro cefálico

 Fondo de ojo

2. Exámenes basales de laboratorio  Hemoglobina, cuenta de leucocitos con diferencial, plaquetas  Función Hepática (transaminasas, bilirrubinas, albúmina, DHL)  Función renal (creatinina, BUN, electrolitos séricos)  Perfil de coagulación (TP, TTP) 3. Diagnóstico por imagen

I. Estudio Preoperatorio

A menos que existan contraindicaciones específicas para su realización, la Resonancia Magnética es el estudio de elección para la detección y evaluación inicial de un tumor intracraneano. Sin embargo, dada la presentación clínica de los pacientes con tumores cerebrales y la falta de equipos de Resonancia

Recomendaciones:

 Imágenes T1 axiales, sagitales y coronales seguidas de imágenes con contraste (en este momento deben realizarse los cortes axiales y sagitales de la medula espinal cuando este estudio esté indicado).  Imágenes T2 axiales, sagitales y coronales  Imágenes FLAIR

**4. Electroencefalograma

5. Audiometría**

ESTADIFICACIÓN

No existe un sistema de estadificación para los tumores astrocíticos, pero en todos los pacientes deben realizarse estudios de extensión después de la cirugía inicial con el fin de clasificar la extensión de la resección e identificar la presencia de metástasis.

La clasificación de la resección se hará siguiendo las recomendaciones del subcomité de tumores cerebrales de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica

Extensión de la Resección-Juicio Quirúrgico

S1: Resección total, sin residual reconocible S2: Tumor residual con tamaño menor de 1.5 cc, posible invasión localizada S3: Tumor residual de mas de 1.5 cc S4: Biopsia

Extensión de la Resección-Juicio Radiológico

R1: No hay tumor visible en la TC o RM postoperatoria temprana con y sin contraste (“total”)

R2: Sólo reforzamiento periférico en el lecho quirúrgico (“en aro”) R3: Tumor residual de un tamaño medible (producto de dos dimensiones) (“grueso”) R4: Sin cambio significativo con respecto al tamaño preoperatorio del tumor (“cambio mínimo”)

Categorías para definir la Extensión de la Resección

Categoría Radiográfico Quirúrgico I : “total”^1 Total-R1 Total-S

II : “casi total”^2 Total o en aro-R1 o R2 Residual pequeño, posible invasión localizada-S III : “parcial”^2 Residual grueso de un tamaño distinto al preoperatorio- R

Cualquier residual S2, S3 o S

IV : “biopsia”^1 Mínimo cambio- R4 Biopsia-S

(^1) se requiere que ambos criterios estén presentes (^2) pueden o no coincidir los hallazgos radiológicos y quirúrgicos

ESCALA DE JUEGO DE LANSKY

% Definición (^100) Normal, completamente activo.

90 Restricciones menores en actividad físicamente difícil

80 Activo, pero se cansa más rápidamente

70 Más restricción y menos tiempo dedicado al juego activo

60 Levantado, pero el juego activo es mínimo; se mantiene ocupado con actividades más tranquilas 50 Se viste, pero se acuesta gran parte del día; no hay juego activo; puede participar en todos los juegos y actividades tranquilas (^40) Está en cama la mayor parte del tiempo; participa en actividades tranquilas 30 Encamado, necesita asistencia aún para juegos tranquilos

(^20) Frecuentemente dormido; el juego está enteramente limitado a actividades muy pasivas 10 No hay juego y no se levanta de la cama

0 Sin respuesta

FACTORES PRONÓSTICOS

 Extensión de la resección  Grado de malignidad  Subtipo histológico  Edad  Localización  Respuesta a quimioterapia  Índice de proliferación medido por bromodeoxiuridina o por el marcador Ki-  Sobreexpresión de p

Astrocitomas cerebelares de bajo grado

 Resección Completa: es el factor favorable más importante  Volumen del residual: menor riesgo de progresión en tumores menores de 3 cm^3  Histología (pilocítico VS no pilocítico): controversial.  Histología pilomixoide: comportamiento más agresivo, tendencia a presentarse en niños más pequeños y a diseminar a leptomeninges  Invasión al tallo cerebral: pronóstico adverso

Astrocitomas de alto grado

 Resección Completa o casi completa: es el factor pronóstico favorable más importante  Localización: los tumores de la línea media parecen tener un peor pronóstico, probablemente debido a la mayor dificultad para su resección.  Histología (astrocitoma anaplásico VS glioblastoma multiforme): controversial.  Sobreexpresión de p53 y elevado índice de proliferación: factores asociados con menor supervivencia libre de progresión

Astrocitomas de la vía óptica

 Edad menor de un año: es un claro factor adverso para supervivencia libre de progresión  Neurofibromatosis tipo1: se asocia a un curso más indolente, pero no hay suficiente evidencia que demuestre un efecto protector.  Localización en quiasma e hipotálamo: hay reportes que sugieren un peor pronóstica, pero no hay suficiente evidencia que lo demuestre

Astrocitomas del Tallo Cerebral

 Patrón (focal o difuso): los tumores focales pueden ser susceptibles de resección, lo que mejora significativamente el pronóstico, ya que los gliomas difusos tienen en general un pronóstico muy pobre.

TRATAMIENTO

Los pacientes deben ser estratificados de acuerdo a lo siguiente:

 histología (bajo VS alto grado)  localización  extensión de la resección (completa VS incompleta) (Ver esquemas de tratamiento)

CIRUGÍA.

Con excepción de los tumores localizados en la vía óptica y en el tallo cerebral (donde la resección extensa sólo es posible en los raros casos de tumores exofíticos cervicomedulares), la cirugía inicial debe intentar la resección máxima posible, tanto en tumores de alto grado como de bajo grado

En niños con ABG, la resección macroscópica completa resulta en 90% de supervivencia global y libre de progresión, independientemente de la edad, histología o localización. Sin embargo, alrededor de una tercera parte a la mitad de los casos presentará progresión después de resección completa.

En el caso de los AAG, la resección quirúrgica amplia puede mejorar la función neurológica y correlacionarse con un resultado más favorable y aunque la curación es rara debido a la alta tasa de recurrencias locales, la extensión de la resección sigue siendo el factor pronóstico más importante en este grupo de astrocitomas

RADIOTERAPIA

En pacientes con ABG, continúa siendo controvertido el empleo de radioterapia y cuando incorporarla en pacientes con tumores incompletamente resecados. Algunos autores no han demostrado beneficio en el inicio temprano de radioterapia postoperatoria y apoyan la conducta de resección quirúrgica máxima y agresiva para astrocitomas difusos de bajo grado.

Para AAG, el empleo de radioterapia postoperatoria, en los mejores reportes ha dado lugar a una tasa de supervivencia a 5 años de 6 a 18%.

Volumen

Bajo Grado

Para el tratamiento de estos tumores se recomienda el empleo de técnicas de radioterapia conformacional, dejando márgenes estrechos para evitar radiar en lo posible el tejido cerebral circundante.

Alto Grado

El volumen craneal debe incluir el área de reforzamiento de los estudios de imagen, mas un margen de 3-4 cm

Dosis

Bajo Grado Se recomiendan 50.4 Gy, con un margen estrecho.

Alto Grado Se recomiendan 54 a 57 Gy con un margen de 3-4 cm.

Tallo Cerebral La terapia estándar incluye la administración de fracciones una vez al día de 1.8 Gy para una dosis total de 54 a 60 Gy

Planeación

Es indispensable realizar planeación asistida con tomografía, particularmente en aquellos casos en los que se empleará acelerador lineal. Esta planeación puede complementarse con las imágenes de Resonancia magnética, que

QUIIMIOTERAPIA

El papel de la quimioterapia en astrocitomas de bajo grado con resección incompleta no está completamente definido y continúa siendo explorado. Sin embargo, existe evidencia que apoya su beneficio en algunos casos.

Los pacientes con astrocitomas de alto grado parecen beneficiarse de la quimioterapia adyuvante asociada a radioterapia postoperatoria, sin embargo la magnitud de este beneficio no es muy clara.

Medicamentos

Ifosfamida

Es una oxazofosforina del grupo de las mostazas nitrogenadas.

Se trata de un profármaco inactivo que se activa en el hígado mediante una hidroxilación dependiente del citocromo P450. El metabolito activo es la 4- hidroxi-ifosfamida, un producto intermedio inestable que actúa como un alquilante del DNA y su acción citotóxica se debe principalmente a la formación de enlaces cruzados intracatenarios, provocando ruptura y dificultando la reparación del ADN. Al igual que otros medicamentos alquilantes, la ifosfamida es un agente no específico de alguna fase del ciclo celular, aunque las células son más sensibles al final de G1 y S. La decloroetilación produce los metabolitos inactivos ifosforamida mostaza y acroleina que contribuyen a la toxicidad, pero no a la eficacia del medicamento.

En seres humanos la Ifosfamida muestra una farmacocinética dosis- dependiente. Con dosis de 3.8-5 g/m^2 /día, las concentraciones en plasma disminuyen en forma bifásica y la vida media de eliminación terminal promedio es de 15 horas. Con dosis de 1.6-2.4 g/m^2 /día, la disminución del medicamento

en plasma es monoexponencial y la vida media de eliminación terminal es de 7 horas. La Ifosfamida es ampliamente metabolizada en el humano y los pasos metabólicos parecen saturarse con el empleo de altas dosis. Después de la administración de dosis de 5 g/m^2 de ifosfamida radiomarcada con C^14 , 70 a 86% de la radiactividad administrada fue recuperada en la orina y alrededor del 61% de la dosis era excretada en la forma del compuesto original. Con dosis de 1.6-2.4 g/m^2 , sólo el 12% al 18% de la dosis el fármaco era excretado en la orina sin cambios dentro de 72 horas. Dos diferentes derivados dicloroetilados de ifosfamida, 4-carboxi-ifosfamida, el ácido tiodiacético y conjugados cisteína de ácido cloroacético se han identificado como los principales metabolitos urinarios de la ifosfamida en seres humanos y sólo se han encontrado pequeñas cantidades de 4-hidroxi-ifosfamida y acroleína. Es necesario el metabolismo de ifosfamida para la generación de especies biológicamente activas y aunque el medicamento es ampliamente metabolizado, hay muchas variaciones entre pacientes.

La ifosfamida generalmente se administra por vía intravenosa, aunque se absorbe bien en el tracto gastrointestinal.

Las toxicidades limitantes de dosis son la mielosupresión y la urotoxicidad. En lo que respecta a la mielosupresión, el nadir de la leucopenia usualmente ocurre entre el día 9 y 15, con recuperación al día 21.

Para prevenir la cistitis hemorrágica, la Ifosfamida debe ser administrado con hiperhidratación, que consista en 2-3 litros de líquido oral o I.V. por día y MESNA, un medicamento uroprotector con que contiene sulfhidrato y que se excreta rápidamente por la orina e inactiva la toxicidad de los metabolitos tóxicos sobre el epitelio del tracto urinario. Debe administrarse como una infusión I.V. lenta que dure como mínimo 30 minutos. A pesar de que el uso de MESNA reduce en gran parte el riesgo de urotoxicidad, se debe suspender el tratamiento ante cualquier signo de cistitis hemorrágica. Se han reportado casos graves de cistitis hemorrágica en pacientes tratados con ifosfamida. Los casos severos pueden requerir reposición de sangre, electrocauterización y criocirugía. En casos refractarios al tratamiento, se puede utilizar MESNA a dosis de 3.2 g/m^2 por día durante 2 a 3 días consecutivos. Las dosis

b) Pruebas de función renal: se determinarán urea y creatinina, sólo se modificará la dosis cuando la tasa de filtración glomerular sea menor a l ml/min.

c) Pruebas de función hepática: se tomará bilirrubinas y TGO y los ajustes se realizarán de acuerdo a la siguiente tabla.

Bilirrubina (mg/dl) TGO (UI/L) Ifosfamida <l.5 <60 100% 1.5-3.0 60-180 100% 3.1-5.0 >180 75%

5.0 Suspender

Los mecanismos de resistencia incluyen detoxificación citoplasmática con grupos sulfhidrato, con incremento en la reparación o disminución de las vías apoptóticas.

Etopósido

Se trata de un agente derivado de la planta Podophilium.Es liposoluble y viene en una solución de polietilenglicol, polisulfato, alcohol bencílico ácido cítrico y alcohol etílico. El pH de esta solución es de 3 a 4. El medicamento se mantiene estable por 24 meses a temperature ambiente. Se recomienda diluirlo a una concentración de 0.2 a 0.4 mg/mL y a estas concentraciones es estable por 96 y 24 hrs, respectivamente a temperatura ambiente en contenedores de vidrio o plástico y expuesto a la luz.

Se ha demostrado que el Etopósido produce detención de las células en metafase, sin embargo, su principal efecto parece ocurrir en la fase G2 del ciclo

celular. Se han observado dos diferentes respuestas dependientes de la dosis. A altas concentraciones (10 μg/mL o mas), se produce lisis de las células que entran en mitosis. A bajas concentraciones (0.3 a 10 μg/mL), las células no entran a la profase. El medicamento no interfiere con el ensamblaje de los microtúbulos. Su principal mecanismo de acción es la inhibición de la topoisomerasa II. El etopósido estabiliza el complejo enzima-ADN y puede también ejercer su acción citotóxica a través de radicales libres que se unen directamente al ADN. Cuando el medicamento se administra por vía intravenosa, su disposición es bifásica, con una vida media de distribución de alrededor de 1.5 horas y una vida media Terminal de eliminación de 4 a 11 horas. La depuración va de 33 a 48 mL/min y es independiente de la dosis por arriba de 100 a 600 mg/m2. Por arriba de este rango de dosis, los valores de área bajo la curva y la concentración plasmática máxima incrementan linealmente con la dosis. El etopósido no se acumula en el plasma con una administración diaria de 100mg/m2 por 4 a 5 días. El medicamento penetra pobremente al líquido cefalorraquídeo (LCR) y aunque es detectable en el LCR y dentro de tumores intracerebrales, sus concentraciones son menores que las plasmáticas y las detectadas en tumores extracerebrales

In Vitro, el Etopósido se une ampliamente (97%) a proteínas plasmáticas. En niños, existe una relación inversa entre los niveles séricos de albúmina y la depuración renal del medicamento y hay datos que sugieren una relación inversa entre los niveles de albúmina y la fracción libre de etopósido. Después de la infusion intravenosa, los valores del area bajo la curva muestran marcada variabilidad intra e interindividuo.

El medicamento puede ser administrado por vía oral o intravenosa, aunque en México sólo se dispone de la presentación oral. Después de la administración IV de 70 - 290 mg/m 2 de 3 H-etoposide, la recuperación media de radioactividad en la orina es de 42 a 67% y en heces va de 0 a 16%. Menos del 50% de la dosis administrada se excreta en la orina como etopósido, con recuperaciones medias de 8 a 35% en 24 horas. En niños, aproximadamente