Artículo de bioquímica | Resúmenes de Bioquímica

Véaseelcuadro37–4respectoalarevisiónsobrefactoresderiesgoparaASCVD.

ATPIII,AdultTreatmentPanelIII;CHD,cardiopatíacoronaria;DM,diabetesmellitus;FRS,FraminghamRiskScore;PCE,ecuacióndecohorteagrupada.

Fuente

:datosdeATPIII(Grundyetal.,2004;NCEP,2002),ACC/AHA2014(Stoneetal.,2014),AHA/ACC2018(Grundyetal.,2019),yACC/AHA2019(Arnettetal.,2019).

CHOL,colesterol;NS,nosignificativo(TGes<5%deLDLyHDL);TG,triglicérido.

CHD,cardiopatíacoronaria.

aCHDdefinidacomoinfartomiocárdico,muertedecausacoronariaounprocedimientoderevascularizacióncoronaria.

bLadiabetesmellitusseconsiderauntrastornoderiesgoaltoomuyaltoparaASCVD.

Fuente

:datosde2015NationalLipidAssociationrecommendations,part1(Jacobsonetal.,2015).

Fuente

:datosde2015NationalLipidAssociationrecomendaciones,part1(Jacobsonetal.,2015).

aAlgunosconsideranunvalordeLDLC<70mg/100mLcomoelobjetivoóptimoparapacientesconcardiopatíacoronariaoequivalentesderiesgo.

Fuente

:reproducidoconautorizacióndeJacobsonTA,

etal.N

ationalLipidAssociationrecommendationsforpatientcenteredmanagementofdyslipidemia:part1

—fullreport.

JClinLipidol

,2015,

:129–169.Copyright©2015NationalLipidAssociation.PublishedbyElsevierInc.Derechosreservados.

Lasnegritasindicanlasdosisdeestatinasutilizadasenestudiosconasignaciónalazarygrupotestigoquedemostraronunareducciónenloseventos

cardiovascularesmayores.

Fuente

:datosobtenidosdelcuadro3en

2018AHA/ACCguidelines

(Grundyetal.,2019).

Goodman&Gilman:Lasbasesfarmacológicasdelaterapéutica,14e

CAPÍTULO37:Tratamientofarmacológicoparadislipidemias

NataliaRuizNegrón;DonaldK.Blumenthal

INTRODUCCIÓN

Ladislipidemiaesuntrastornodelmetabolismodelaslipoproteínas,elcualincluyelaproducciónexcesivaodeficienciadelasmismas.La

dislipidemiaeslacausaprincipaldelaenfermedadcardiovascularateroesclerótica(ASCVD,

atheroscleroticcardiovasculardisease

),enfermedad

cerebrovascularisquémicayenfermedadvascularperiférica.Laenfermedadcardiovasculareslaprimeracausademuerteentodoelmundo

(OrganizaciónMundialdelaSalud,2020).Lostrastornosgenéticos,lasenfermedadesmetabólicascomoladiabetesmellitusylosfactoresdelestilode

vidasoncausasfrecuentesdedislipidemias,incluidaslahipercolesterolemiaylaconcentraciónbajadecolesteroldelipoproteínasdealtadensidad

(HDL,

highdensitylipoprotein

En2018,variasorganizacionesprofesionales,incluidala

AmericanHeartAssociation

(AHA)yel

AmericanCollegeofCardiology

(ACC),publicaronguías

clínicasactualizadasparaeltratamientodelcolesterolsanguíneo(Grundyetal.,2019).ContrarioaloslineamientosdeACC/AHAde2014sobreel

colesterol(Stoneetal.,2014),lasguíasclínicasactualizadasrecomiendanobjetivosdereducciónporcentualdelcolesterolenciertosgruposdealto

riesgoparalaprevenciónprimariadelaenfermedadcardiovascular.Estecambiorepresentóunavariaciónrespectoalasestrategiasanteriores

usadasparacontrolarelcolesterol,comolasresaltadasenloslineamientosde2004del

AdultTreatmentPanelIII

(Grundyetal.,2004;NCEP,2002).Sin

embargo,lasrecomendacionesdedosisfijasdeestatinas,comolasseñaladasenlasguíasclínicasdeACC/AHAde2014,permanecenenlapublicación

sobrecolesteroldeAHA/ACCde2018,enparticularrespectoalaprevenciónsecundariadelaenfermedadcardiovascularyenpacientescondiabetes

mellitus.Conestoscambios,lasguíasclínicasmásrecientesparecenfusionarrecomendacionesyvariasescuelasdepensamientosobreelcontroldel

colesterol,encomparaciónconlineamientospublicadosantes(cuadro37–1).Desdesupublicación,partedelasguíasclínicasdeAHA/ACCde2018

sobrecolesterolsehanactualizadoypublicadoporseparadoen

las2019ACC/AHAGuidelineonthePrimaryPreventionofCardiovascularDisease

(Arnettetal.,2019).Sinembargo,soloseagregaronactualizacionessobreelusodel

ácidoacetilsalicílico

yrecomendacionesmásespecíficassobre

aspectosfarmacológicosdelaprevencióndelaASCVD.

CUADRO37–1

COMPARACIÓNDEGUÍASCLÍNICASCLAVEPARAELCONTROLDELCOLESTEROLENADULTOS

ATPIII2004 ACC/AHA2014 AHA/ACC2018 ACC/AHA2019

Estrategiade

valoraciónde

riesgo

FRS10años;factoresde

riesgodeCHD

PCE10años PCE10añosodeporvida PCE10añosode

porvida

Elegiblespara

tratamiento

Pacientesporarribadelas

concentracionesidealesde

LDLC

Pacientesencuatro

gruposconbeneficiode

estatina

Pacientesporarribadelasconcentraciones

idealesdeLDLC

Prevención

primariaentodos

lospacientes

Intensidaddela

estatina

recomendada

Ajustadaparaalcanzar

concentracionesidealesde

LDLC

Intensidadmoderadaa

alta

Intensidadmoderadaaalta(puedeajustarse

paraalcanzarunareducciónporcentualdeLDL

Cideal)

Intensidad

moderadaaalta

(puedeajustarse

paraalcanzaruna

reducción

porcentualde

LDLCideal)

Recomendaciones

GruposderiesgoyLDLC

ideal:

AltoriesgosihayCHD,

equivalentederiesgoo

FRS≥20%(LDLCideal

<100mg/100mL;<70

mg/100mLopcional)

Riesgomoderadoalto

sihay≥2factoresde

riesgooelFRSes10%a

<20%(LDLCideal<130

mg/100mL;<100

mg/100mLopcional)

Riesgomoderadosihay

≥2factoresderiesgoo

elFRSes<10%(LDLC

ideal<130mg/100mL;

iniciodetratamientosi

elLDLCes>160mg/100

mL)

Menorriesgosihay0o

1factorderiesgo(LDLC

ideal<160mg/100mL;

iniciartratamientosila

LDLCes>190mg/100

mL)

Cuatrogruposcon

beneficiodeestatina:

Sitiene≥21añosde

edad,conASCVD

clínica,estatinade

altaintensidad(o

moderada,sitiene

>75añosdeedad)

Sitiene≥21añosde

edadyLDLC≥190

mg/100mL,estatina

dealtaintensidad

Sitiene40–75años

conDMyLDLC70–

189mg/100mL,

estatinade

intensidad

moderada(odealta

intensidadsila

ASCVD≥7.5%)

Sitiene40–75años

conLDLC70–189

mg/100mL,estatina

deintensidad

moderadaaaltasi

laASCVD≥7.5%

GruposderiesgoyLDLC:

Prevenciónprimaria(40–75añosdeedad):

SiLDLCes≥190mg/100mL,se

recomiendaestatinadealta

intensidad,sinimportarelriesgode

ASCVD

SielpacientetieneDM,se

recomiendaestatinadeintensidad

moderadaalmargendelriesgode

ASCVD

RiesgoaltosiASCVD≥20%(LDLC

ideal,reducción≥50%)

RiesgointermediosilaASCVD≥7.5%

a<20%+factoresderiesgo(ideal

LDLCideal,reducciónde30%49%)

RiesgolimítrofesiASCVD≥5%a

<7.5%+factoresderiesgo(podría

recomendarseestatinadeintensidad

moderada;noseindicauna

reducciónporcentualespecíficade

LDLC)

BajoriesgosiASCVD<5%(solo

modificacionesdelestilodevida;no

serecomiendatratamientocon

estatina)

Prevenciónsecundaria:

MuyaltoriesgodeASCVDen

presenciadeeventosmayores,

trastornosdealtoriesgooambos:se

recomiendaestatinadealta

intensidad

RiesgonomuyaltodeASCVD:se

recomiendaestatinadealta

intensidadsilaedades≤75años

(LDLCideal:reducción≥50%);sila

edad≥75años,esrazonableuna

estatinadeintensidadmoderada,

segúnlavaloraciónclínica

Lasmismas

recomendaciones

quelasindicadas

enAHA/ACC2018

en“Prevención

primaria”

ABREVIATURAS

Abreviaturas

ABC:casetedeuniónconATP

ACAT2:isoenzimatipo2delaacilcoenzimaA:colesterolaciltransferasa

ACC:

AmericanCollegedeCardiology

ACL:ATPcitratoliasa

ACTH:hormonaadrenocorticotrópica

ADA:

AmericanDiabetesAssociation

AHA:

AmericanHeartAssociation

ALT:alaninaaminotransferasa

ANGPTL3:proteína3semejantealaangiopoyetina

apo(a):apolipoproteína(a)

ASCVD:enfermedadcardiovascularateroesclerótica

CETP:proteínadetransferenciadeésteresdecolesterilo

CHD:cardiopatíacoronaria

CYP:citocromoP450

DHA:ácidodocosahexaenoico

EL:lipasaendotelial

EPA:ácidoeicosapentaenoico

ER:liberaciónprolongada

FH:hipercolesterolemiafamiliar

GI:gastrointestinal

GWAS:estudiosderelaciónconelgenomacompleto

HDL:lipoproteínadealtadensidad

HDLC:concentracióndecolesteroldelipoproteínasdealtadensidad

HeFH:hipercolesterolemiafamiliarheterocigótica

HIV:virusdeinmunodeficienciahumana

HL:lipasahepática

HMGCoA:βhidroxiβmetilglutarilcoenzimaA

HoFH:hipercolesterolemiafamiliarhomocigótica

IDL:lipoproteínadedensidadintermedia

IgG:inmunoglobulinaG

IR:liberacióninmediata

LCAT:lecitina:colesterolaciltransferasa

LDL:lipoproteínadebajadensidad

LDLC:concentracióndecolesteroldelipoproteínadebajadensidad

LDLR:

gendelreceptorLDL

LP(a):lipoproteína(a)

LPL:lipoproteínalipasa

LRP:proteínarelacionadaconelreceptordeLDL

MTP:proteínadetransferenciadetriglicéridosmicrosómicos

NAD:dinucleótidodenicotinamidayadenina

NADP:fosfatodedinucleótidodenicotinamidayadenina

NCEP:

NationalCholesterolEducationProgram

OTC:deventasinreceta

PCE:ecuacionesdecohortecombinada

PCSK9:proproteínaconvertasasubtilisina/kexinatipo9

PPAR:receptoractivadoporelproliferadordeperoxisoma

SR:receptordepurador

VLDL:lipoproteínademuybajadensidad

METABOLISMODELASLIPOPROTEÍNASPLASMÁTICAS

Laslipoproteínassonensamblesmacromolecularesquecontienenlípidosyproteínas.Losconstituyenteslipídicosincluyencolesterollibrey

esterificado,triglicéridosyfosfolípidos.Porlogeneral,laslipoproteínassonpartículasesféricasconunacubiertacompuestadecolesterollibrey

fosfolípidos,conácidosgrasosorientadoshaciaelcentrodelapartícula.Lasproteínascomponentes,conocidascomo

apolipoproteínas

o

apoproteínas

,proporcionanestabilidadestructuralalaslipoproteínasypuedenfuncionarcomoligandosenlasinteraccionesentrelipoproteínasy

receptoresocomocofactoresenprocesosenzimáticosqueregulanelmetabolismodelaslipoproteínas.Lasprincipalesclasesdelipoproteínasysus

propiedadesseresumenenelcuadro37–2.Lasapoproteínastienenfuncionesbiendefinidasenelmetabolismodelaslipoproteínasplasmáticas

(cuadro37–3).Lasmutacionesenlaslipoproteínasosusreceptorespuedencausardislipidemiasfamiliaresymuerteprematuradebidaa

ateroesclerosisacelerada.

CUADRO37–2

CARACTERÍSTICASDELASLIPOPROTEÍNASPLASMÁTICAS

CLASEDE

LIPOPROTEÍNA

DENSIDAD

(g/mL)

PRINCIPAL

CONSTITUYENTE

LIPÍDICO

TG:CHOL APOPROTEÍNAS

SIGNIFICATIVAS

SITIODE

SÍNTESIS VÍACATABÓLICA

Quilomicronesy

remanentes

<1.006 Triglicéridosy

colesteroldietéticos

10:1 B48,E,AI,AIV,C

I,CII,CIII

Intestino HidrólisisdeTGporLPL;captación

hepáticaderemanentesmediadaporapo

VLDL <1.006 Triglicéridos

“endógenos”o

hepáticos

5:1 B100,E,CI,CII,

CIII

Hígado HidrólisisdeTGporLPL

IDL 1.006a

1.019

Ésteresdecolesterilo

ytriglicéridos

“endógenos”

1:1 B100,E,CII,CIII Producto

del

catabolismo

deVLDL

50%seconvierteenLDLporHL;50%

captaciónhepáticamediadaporapoE

LDL 1.019a

1.063

Ésteresdecolesterilo NS B100 Producto

del

catabolismo

deVLDL

CaptaciónmediadaporapoB100

medianteelreceptordeLDL(casi75%en

elhígado)

HDL 1.063a1.21 Fosfolípidos,ésteres

decolesterilo

NS AI,AII,E,CI,CII,

CIII

Intestino,

hígado,

plasma

Compleja:transferenciadeésterde

colesteriloVLDLyLDL;captaciónde

colesteroldeHDLporloshepatocitos

Lp(a) 1.05a1.09 Ésteresdecolesterilo NS B100,apo(a) Hígado Desconocida

CUADRO37–3

APOLIPOPROTEÍNAS

APOLIPOPROTEÍNA

(pesomolecularen

kDa)

CONCENTRACIÓN

PROMEDIO(mg/100

mL)

SITIOSDE

SÍNTESIS FUNCIONES

apoAI(29) 130 Hígado,intestino EstructuralenHDL;cofactordeLCAT;ligandodelreceptorABCA1;

transporteinversodecolesterol

apoAII(17) 40 Hígado Formaelcomplejo

SS

conapoE2yE3,queinhibelaunióndeE2yE3

conlosreceptoresdelipoproteínas

apoAV(40) <1 Hígado ModulalaincorporacióndetriglicéridoenlaVLDLhepática;activalaLPL

apoB100(513) 85 Hígado ProteínaestructuraldeVLDL,IDL,LDL;ligandodelosreceptoresdeLDL

apoB48(241) Fluctúasegúnlaingesta

dietéticadegrasa

Intestino Proteínaestructuraldelosquilomicrones

apoCI(6.6) 6Hígado ActivadordeLCAT;modulalaunióndelosremanentesconlos

receptores

apoCII(8.9) 3Hígado CofactordeLPL

apoCIII(8.8) 12 Hígado Modulalaunióndelosremanentesconlosreceptores

apoE(34) 5Hígado,cerebro,

piel,gónadas,

bazo

LigandodelosreceptoresdeLDLylaunióndelosremanentesconlos

receptores;transporteinversodecolesterol(HDLconapoE)

apo(a)(Variable) Variable(bajocontrol

genético)

Hígado Moduladordelafibrinólisis

Entodaslaslipoproteínasesféricas,loslípidosmásinsolublesenagua(ésteresdecolesteriloytriglicéridos)soncomponentesdelcentroylos

componentesmáspolares,esdecir,hidrosolubles,(apoproteínas,fosfolípidosycolesterolnoesterificado)selocalizanenlasuperficie.Exceptoporla

apolipoproteína(a)(apo[a]),lasregionesdeuniónconlípidosdetodaslasapoproteínascontienenhélicesanfipáticasqueinteractúanconloslípidos

polareshidrófilos(comolosfosfolípidosdelasuperficie)yconelentornoacuosodelplasmaenelquecirculanlaslipoproteínas.Lasdiferenciasen

lasregionesquenosondeuniónconlípidosdeterminanlaespecificidadfuncionaldelasapolipoproteínas.

Lafigura37–1resumelasvíasimplicadasenlacaptaciónytransportedelagrasaycolesteroldietéticosdesdelosintestinoshastaeltejidoadiposo,

tejidosperiféricosyelhígado.Lafigura37–2muestralavíainversadelcolesterol,dondeestamoléculasetransportadelostejidosperiféricoshaciael

hígadoparasuexcreciónenlabilis.Estasvíasincluyenlasestructurasdelipoproteínadescritasenlassiguientessecciones.

Figura37–1.

PrincipalesvíasimplicadasenelmetabolismodelosquilomicronessintetizadosporelintestinoyVLDLsintetizadasporelhígado.

Losquilomicrones

seconviertenenremanentesdequilomicronesmediantelahidrólisisdesustriglicéridosmediantelaLPL.Elhígadoeliminaconrapidezdelplasmalos

remanentesdequilomicrones.Los“receptoresderemanentes”incluyenLRP,receptoresdeLDLyquizáotrosreceptores.Losácidosgrasoslibres

(FFA)liberadosporlaLPLsonutilizadosporeltejidomuscularcomofuenteenergéticaoescaptadoyalmacenadoporeltejidoadiposo.

Figura37–2.

VíasdelaHDLytransporteinversodelcolesterol.

ElintestinoyelhígadogeneranHDLnaciente,querecolectaelcolesterollibredelosmacrófagosy

lostejidosperiféricos.ElcolesterolesesterificadoporaccióndeLCAThastaésteresdecolesterol,loquedaorigenapartículasdeHDLmadura(HDL3y

HDL2).Elcolesteroltambiénseadquieredelipoproteínasquecontienencolesterol,incluidoslosquilomicronesyremanentesdequilomicrones,VLDL,

remanentesdeVLDL(IDL)yLDL.LaspartículasmadurasdeHDLtransportanlosésteresdecolesterolalhígadoyluegosonexcretadosalintestino

delgadoenlabilis.Véaseeltextoparaobtenermásdetalles.(ReproducidaconautorizacióndeJamesonJL,

etal.,

eds.

Harrison’sPrinciplesde

InternalMedicine

,20thed.McGrawHill,NewYork,2018.)

Quilomicrones

Laabsorciónintestinaldecolesterolestámediadaporlaproteína1semejanteaNiemannPickC1,quepareceserelblancodela

ezetimiba

,un

inhibidordelaabsorcióndecolesterol.Despuésdesucaptaciónporpartedelascélulasepitelialesenelintestinodelgado,loslípidosendógenosylos

queprovienendeladietasontransferidosalretículoendoplásmico,dondeestádisponiblelaapoB48reciénsintetizadaparaformarquilomicrones.

LaapoB48,sintetizadasoloporlascélulasepitelialesintestinales,esexclusivadelosquilomicronesyfuncionasobretodocomouncomponente

estructuraldelosmismos.

Los

quilomicrones

sesintetizanapartirdelosácidosgrasosdelostriglicéridosycolesteroldietéticosabsorbidosporlascélulasepitelialesenel

intestinodelgado.Losquilomicronessonlaslipoproteínasplasmáticasmásgrandesydemenordensidad.Enpersonasnormolipidémicas,los

quilomicronesseencuentranenelplasmadurante3a6hdespuésdelaingestióndeunacomidacongrasa.Elcolesteroldietéticoseesterificapor

accióndeisoenzimatipo2delaacilcoenzimaA:colesterolaciltransferasa(ACAT2,

acylcoenzymeA:cholesterolacyltransferasetype2

).LaACAT2se

encuentraenelintestinoyenelhígado,sitiosdondeelcolesterollibrecelularseesterificaantesdeensamblarlaslipoproteínasricasentriglicéridos

(quilomicronesylipoproteínasdemuybajadensidad[VLDL,

verylowdensitylipoprotein

]).

Losquilomicronesentranalacirculaciónsistémicaporelconductotorácico.Lostriglicéridosdelquilomicrónsemetabolizanenuninicioenla

superficieluminalcapilardelostejidosquesintetizanlipoproteínalipasa(LPL,

lipoproteinlipase

)hastaácidosgrasoslibresporaccióndeunaLPL

extracelular(fig.37–1),estostejidosincluyeneladiposo,músculoestriado,músculocardiacoytejidomamarioenlasmujeresqueamamantan.Los

ácidosgrasoslibresresultantessoncaptadosyusadosporlostejidosadyacentes.LainteraccióndelosquilomicronesylaLPLrequiereapoCIIcomo

cofactor.

Remanentesdequilomicrones

LaeliminaciónmediadaporLPLdegranpartedelostriglicéridosdietéticosgeneralos

remanentesdequilomicrones

,quecontienentodoelcolesterol

deladieta.Estosremanentessedesprendendelasuperficiecapilarysoneliminadosdelacirculaciónporelhígadoenminutos(fig.37–1).Primero,

losremanentessoncaptadosmediantelainteraccióndelaapoEconproteoglucanosdesulfatodeheparánenlasuperficiedeloshepatocitosyson

procesadosporlalipasahepática(HL,

hepaticlipase

),loquereduceaúnmáselcontenidoremanentedetriglicéridos.Acontinuación,laapoEmedia

lacaptacióndelremanentemediantelainteracciónconlosreceptoreshepáticosparalipoproteínasdebajadensidad(LDL,

lowdensitylipoprotein

)o

laproteínarelacionadaconelreceptordeLDL(LRP,

LDLreceptorrelatedprotein

DurantelahidrólisisinicialdelostriglicéridosdelosquilomicronesmediantelaLPL,laapoAIylosfosfolípidossedesprendendelasuperficiedelos

quilomicronesypermanecenenelplasma.EsteesunmecanismoporelquesegeneralaHDLnaciente(precursora)(fig.37–2).Losremanentesde

quilomicronesnosonprecursoresdeLDL,peroelcolesteroldietéticosuministradoalhígadoporlosremanentesaumentalaconcentración

plasmáticadelcolesteroldelipoproteínasdebajadensidad(LDLC,

LDLcholesterol

).Elaumentodelcolesterolhepáticosuprimelaexpresióndela

proproteínaconvertasasubtilisina/kexinatipo9(PCSK9,

proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9

)reguladaporlaproteínatransportadoradel

elementodelreceptordeesteroides,loquereduceelcatabolismohepáticodeLDLmediadoporlosreceptoresdeLDL(véaseInhibidoresdePCSK9,

másadelanteparaobtenermásdetalles).

Lipoproteínasdemuybajadensidad

LasVLDLseproducenenelhígadocuandolasíntesisdetriglicéridosseestimulaporunmayorflujodeácidosgrasoslibresoporelaumentoenla

síntesis

denovo

deácidosgrasosenelhígado.ElhígadosintetizademaneraconstitutivaapoB100,apoE,apoCI,CIIyCIIIysonincorporadasenlas

VLDL(cuadro37–3).Lostriglicéridossesintetizanenelretículoendoplásmicoyjuntoconotrosconstituyenteslipídicos,sontransferidosporla

proteínadetransferenciadetriglicéridos(MTP,

triglyceridetransferprotein

)microsómicaalsitioenelretículoendoplásmicodondelaapoB100

reciénsintetizadaestádisponibleparaformarlaVLDLnaciente(precursora).SeincorporanpequeñascantidadesdeapoEylasapoproteínasCenlas

partículasnacientesenelhígadoantesdesusecreción,perolamayorpartedeestasapoproteínasseobtienendeHDLplasmáticadespuésdequelas

VLDLsonsecretadasporelhígado.LasmutacionesdelaMTPquecausanincapacidadparalatransferenciadelostriglicéridosaapoB100enel

hígadooaapoB48enelintestinoimpidenlaproduccióndeVLDLyquilomicrones,locualcausauntrastornogenéticollamado

abetalipoproteinemia

LaVLDLplasmáticasecatabolizamedianteLPLenloslechoscapilaresenunprocesosimilaralprocesamientolipolíticodelosquilomicrones(fig.37–

1).Cuandolahidrólisisdeltriglicéridoestácasicompleta,losremanentesdeVLDL,porlogeneralllamados

lipoproteínasdedensidadintermedia(IDL,

intermediatedensitylipoprotein)

,sonliberadosdelendoteliocapilaryseincorporandenuevoalacirculación.LaspequeñasVLDLeIDLque

contienenapoB100,cuya

1/2esmenorde30min,tienendosdestinospotenciales.Cercade40%a60%eseliminadodelplasmaporelhígado

mediantelainteracciónconreceptoresdeLDLyLRPmediadaporapoB100yapoE.LaLPLylalipasahepática(HL)conviertenelrestodelasIDLen

LDLmediantelaeliminacióndemástriglicéridos.LasapoproteínasC,apoEyapoAVseredistribuyenenHDL.

LaapolipoproteínaEtieneunafunciónimportanteenelmetabolismodelaslipoproteínasricasentriglicéridos(quilomicrones,remanentesde

quilomicrones,IDLyVLDL).CasilamitaddelaapoEenelplasmadesujetosenayunoestáenlipoproteínasricasentriglicéridosylaotramitadesun

constituyentedeHDL.

Lipoproteínasdebajadensidad

TodaslaspartículasLDLenlacirculaciónprovienendeVLDL.LaspartículasdeLDLtienenuna

1/2de1.5a2días.Ensujetossinhipertrigliceridemia,

dosterciosdelcolesterolplasmáticoseencuentranenformadeLDL.LaeliminaciónplasmáticadeLDLestámediadaenmayormedidaporlos

receptoresdeLDL(laapoB100unelaLDLconsureceptor);unpequeñocomponenteestámediadopormecanismosdeeliminaciónsinreceptor.

Lacausamásfrecuentedehipercolesterolemiaautosómicadominanteimplicamutacionesconpérdidadefuncióndelgendelosreceptoresde

LDL

(LDLR

,LDLreceptor

).LosreceptoresdeLDLdefectuososoausentescausanconcentracionesplasmáticaselevadasdeLDLCyocasionanlaformamás

frecuentedehipercolesterolemiafamiliar(FH,

familialhypercholesterolemia

).Eltratamientodelahipercolesterolemiafamiliarhomocigota(HoHF,

homozygousfamilialhypercholesterolemia

),queserelacionaconASCVDaceleradaymuerteprematuraalos30añosdeedadoantes,setrata

inhibiendolasíntesisdecolesterolconestatinasoinhibiendolaproteína3semejanteaangiopoyetinaconanticuerposmonoclonales.LaLDLse

vuelveaterógenacuandosemodificaporoxidación,unpasonecesarioparalacaptacióndeLDLmediantelos

receptoresdepuradores

(SR,

scavenger

receptors

)delosmacrófagos.Esteprocesoconducealaformacióndecélulasespumosasenlaslesionesarteriales.Participanalmenosdos

receptoresdepuradores(SRAI/IIyCD36).ParecequeSRAI/IIseexpresamásenlaaterogénesistempranaylaexpresióndeCD36esmayorconforme

seformanlascélulasespumosasdurantelaprogresióndelalesión.ElhígadoexpresaungrancomplementodereceptoresdeLDLyeliminacercade

75%detodalaLDLdelplasma.Porconsiguiente,lamanipulacióndelaexpresióndelgendelosreceptoreshepáticosdeLDLesunaformamás

efectivademodularlaconcentraciónplasmáticadeLDLC.

Lamodificacióndietéticamásefectiva(disminuciónenelconsumodegrasasaturaday

colesterol)yeltratamientofarmacológico(estatinas)paralahipercolesterolemiaactúanmediantelaintensificacióndelaexpresióndelosreceptores

deLDL

Lipoproteínasdealtadensidad

LasHDLsonlipoproteínasprotectorasquedisminuyenelriesgodecardiopatíacoronaria(CHD,

coronaryheartdisease

);portanto,casisiempreson

deseablesconcentracionesaltasdeHDL.EsteefectoprotectorpodríadebersealaparticipacióndeHDLeneltransporteinversodelcolesterol,

procesoporelcualseadquiereelexcesodecolesteroldelascélulasysetransfierealhígadoparasuexcreción(fig.37–2).LosefectosdelaHDL

tambiénincluyensupuestasactividadesantiinflamatorias,antioxidantes,antiagregantesplaquetarias,anticoagulanteyprofibrinolítica.LaapoAIes

laprincipalapoproteínadeHDLysuconcentraciónplasmáticaesunpotenteelementoqueprediceenformainversaelriesgodeCHDencomparación

quelaconcentracióntotaldecolesteroldelipoproteínasdealtadensidad(HDLC,

HDLcholesterol

).LasíntesisdeapoAIserequiereparala

producciónnormaldeHDL.

LasmutacionesenelgendelaapoAIquecausandeficienciadeHDLamenudoserelacionanconaterogénesisacelerada.Además,pueden

diferenciarsedossubclasesprincipalesdepartículasdeHDLmadurasenelplasmaporsucontenidodelasprincipalesapoproteínasdeHDL,apoAIy

apoAII.LaevidenciaepidemiológicaensereshumanossugierequelaapoAIIpodríaserprotectoracontralaaterogénesis.

EltransportadordemembranaABCA1facilitalatransferenciadecolesterollibredelascélulasaHDL.Despuésdeadquirirelcolesterollibremediante

lapreβ1deHDLnaciente,seesterificamediantelalecitina:colesterolaciltransferasa(LCAT,

lecithin:cholesterolacyltransferase

).Elcolesterolrecién

esterificadoynopolarsedesplazaalcentrodelapartícula,quesevuelvecadavezmásesférico,grandeymenosdensoconlaadquisicióny

esterificacióncontinuasdelcolesterol.Conformeaumentaelcontenidodeésterdecolesterilodelapartícula(ahorallamadaHDL2),losésteresde

colesterilodeestaspartículasempiezanaintercambiarseportriglicéridosderivadosdecualquieradelaslipoproteínasquecontienentriglicéridos

(quilomicrones,VLDL,remanentesdelipoproteínasyLDL).Esteintercambio,mediadoporlaproteínadetransferenciadeésterdecolesterol(CETP,

cholesterolestertransferprotein

),explicalaeliminacióndedosterciosdelcolesterolrelacionadoconlaHDLenlossereshumanos.Elcolesterol

transferidosemetabolizaluegocomopartedelalipoproteínaalaquesetransfiere.LostratamientosqueactúanenlaCETPylostransportadoresde

casetedeuniónconATP(ABC,

ATPbindingcassette

)hantenidoresultadosdudososensereshumanos.AunquelosinhibidoresdeCETPreducende

maneraefectivalaconcentracióndeLDLC,tambiénaumentanlafrecuenciadeeventoscardiovascularesadversos(angina,revascularización,infarto

miocárdico,insuficienciacardiacaymuerte).

EltriglicéridoquesetransfierealaHDL2eshidrolizadoenelhígadoporefectodelaHL,unprocesoqueregenerapartículasmáspequeñasesféricas

deHDL3querecirculanyadquierenmáscolesterollibredelostejidosquecontienenunexcesodecolesterollibre.LaHLessensiblealaregulación

hormonalylaactividaddeestaenzimamodulalaconcentracióndeHDLC.Losandrógenosaumentanlaexpresiónoactividad,oambos,delgende

HL,loqueexplicalosvaloresmásbajosdeHDLCobservadosenvaronesqueenmujeres.LosestrógenosreducenlaactividaddelaHL,perosuefecto

enlaconcentracióndeHDLCenlasmujeresesmuchomenorqueeldelosandrógenosenlosvaloresdeHDLCenlosvarones.LaHLparecetenerun

papelcentralenlaregulacióndelosvaloresdeHDLC,yaquelaactividaddeHLaumentaenmuchospacientesconvaloresbajosdeHDLC.

Lipoproteína(a)

Lalipoproteína(a)[Lp(a)]estácompuestaporunapartículadeLDLquetieneunasegundaapoproteína,apo(a),ademásdeapoB100.Laapo(a)de

Lp(a)tieneunaestructurarelacionadaconelplasminógenoypareceseraterógena.

VALORACIÓNDELRIESGODEENFERMEDADCARDIOVASCULARATEROESCLERÓTICA

Eltratamientodelasdislipidemiasseenfocaenreducirelriesgodeeventosletalesynoletalesdeenfermedadcardiovascularateroesclerótica(ASCVD,

atheroscleroticcardiovasculardisease

),incluidoselinfartomiocárdicoyelaccidentecerebrovascular.Lafigura37–3presentaundiagramadeflujo

queilustralavaloraciónytratamientodelriesgodelaASCVD.

Figura37–3.

DiagramadeflujoparavalorarycontrolarelriesgodeASCVD.

Estediagramasebasaenel

2018AHA/ACCMultisocietyGuidelineontheManagementof

BloodCholesterol

yel

2019ACC/AHAGuidelineonthePrimaryPreventionofCardiovascularDisease

.Véaseelcuadro37–1ylasguíasclínicas

mencionadasparaobtenermásdetalles.

LosprincipalesfactoresderiesgoconvencionalesdeASCVDsonelLDLCelevado,HDLCdisminuido,tabaquismo,hipertensión,diabetesmellitustipo

2,edadavanzadayantecedentefamiliardeeventosdeCHDprematuros(varones<55años;mujeres<65años)enunfamiliarenprimergrado

(cuadro

37–4).Conformeseobtienenmásdatos,lascalculadorasderiesgoparaASCVDhanempezadoaincluirtambiénelgrupoétnico.

CUADRO37–4

FACTORESDERIESGOPARAENFERMEDADCARDIOVASCULARATEROESCLERÓTICA

Edad

Varones>45añosdeedadomujeres>55añosdeedad

Antecedentefamiliardecardiopatíacoronariaprematuraa

Unfamiliarenprimergrado(varón<55añosdeedadomujer<65añosdeedadalsufrirelprimereventoclínicodeCHD)

Tabaquismoactivo

Definidocomotabaquismopositivoenlos30díasprevios

Hipertensión

Presiónarterialsistólica≥130mmHg,presióndiastólica≥90mmHgousodefármacosantihipertensivos,sinimportarlascifrasdepresiónarterial

HDLCbajo

<40mg/100mL(considerar<50mg/100mLcomo“bajo”paralasmujeres)

Obesidad

Índicedemasacorporal>25kg/m2yperímetroabdominal>101cm(varones)o>89cm(mujeres)

Diabetesmellitustipo2b

Desdefechasmásrecientes,serecomiendaneldiagnósticoylavaloracióndelriesgoconbaseenpruebasgenéticasparamutacionesmonógenasque

causanhipercolesterolemiafamiliar(FH)(p.ej.,enlosgenes

LDLR

,

APOB

,

PCSK9

y

LDLRAP1

)enpacientesconsospechadeFH,asícomoensus

familiaresconriesgo(Sturmetal.,2018).LaidentificacióntempranadepersonasysusfamiliaresconriesgodeFHantesdequehayamanifestaciones

clínicasdelfenotipodeLDLCpodríageneraroportunidadesparainiciarintervencionesquereducenelLDLCantesdeliniciodelaenfermedad

coronaria.LospacientespediátricosidentificadosconFHqueinicianunaintervenciónclínicaparareducirelLDLCtienenmenorcargaacumuladade

estaenfermedadymenorriesgodeASCVDquesuspadresafectados.Ladeteccióndelosfamiliaresconriesgo(llamada

pruebasencascada

)se

consideraunaformarentableparaidentificaralospacientesconFHyprevenirlamorbilidadymortalidadrelacionadas,peroporahoranoserealiza

enformahabitualenEstadosUnidos.AdemásdelaspruebasparaFHmonógena,existeuninteréssignificativoendesarrollarcalificacionesderiesgo

poligénicobasadasenestudiosderelaciónconelgenomacompleto(GWAS,

genomewideassociationstudies

)paravalorarlascontribuciones

agregadasdemuchosalelosconefectopequeñoenelaumentodelosvaloresdeLDLCyelriesgocardiovascularateroescleróticoconsecuente.

LaprevenciónprimariaincluyeelcontroldelosfactoresderiesgoparaprevenirunprimereventodeASCVD.Laprevenciónsecundariaseenfocaen

lospacientesquetuvieronyauneventodeASCVD(esdecir,uninfartomiocárdico,accidentecerebrovascularorevascularización)ycuyosfactoresde

riesgodebenreducirseenformaintensiva.Ademásdelcontroldelcolesterol,unaestrategiaintegralparareducirelriesgodeASCVDincluyecesedel

tabaquismo,controldelpeso,actividadfísica,hábitosalimentariossaludables,usoapropiadodeácidoacetilsalicílicoycontroldelaglucemiaydela

presiónarterial.TodoslosplanesterapéuticosparareducirelriesgodeASCVDdebenincluirasesoríaalpacientesobreloscambiosenelestilode

vida.Tambiéndebenconsiderarselascausasdeladislipidemiasecundaria(cuadro37–5),incluidoslosfármacosconefectoenelcolesterol,antesde

iniciareltratamiento.Además,esprecisovaloraralospacientesparadescartarsíndromemetabólico,queafectaamásdeunodecadatresadultose

incluyeresistenciaalainsulina,obesidad,hipertensión,valoresbajosdeHDLC,unestadoprocoagulante,inflamaciónvascularyaumentosustancial

enelriesgodeenfermedadcardiovascular.

CUADRO37–5

CAUSASDEDISLIPIDEMIASECUNDARIA

CAUSADEDISLIPIDEMIASECUNDARIA LDLCELEVADO TRIGLICÉRIDOSELEVADOS

Trastornosycondiciones

Diabetesmellitus +

Síndromenefrótico + +

Consumoexcesivodealcohol +

Embarazo + +

Transiciónmenopáusica(descensoenlasconcentracionesdeestrógenos) + +

Enfermedadrenalcrónica + +

Hipotiroidismo + +

Enfermedadhepáticaobstructiva +

Síndromemetabólico +

InfecciónconHIV + +

Trastornosautoinmunitarios + +

Síndromedepoliquistosisovárica + +

Farmacoterapia

Estrógenosorales +

Algunosprogestágenos +

Glucocorticoides + +

Fármacosinmunodepresores + +

Diuréticostiazídicos + +

Esteroidesanabólicos +

Tiazolidinedionas +

Rosiglitazona +

Bloqueadoresβ(enespecialnoselectivosparaβ1)+

Ácidofíbrico(enhipertrigliceridemiagrave) +

Fijadoresdeácidosbiliares +

Amiodarona +

Danazol +

Isotretinoína +

Ácidosgrasosω3decadenalarga(enhipertrigliceridemiagrave)condocosahexanoato +

Tamoxifeno +

Raloxifeno +

Interferón +

Antipsicóticosatípicos(clozapina,olanzapina) +

Inhibidoresdelaproteasa +

LAsparaginasa +

Ciclofosfamida +

Laecuacióndecohortecombinada(PCE,

pooledcohortequation

),publicadacomopartedellineamientoACC/AHA2014paralavaloracióndelriesgo

cardiovascularyaúnreferidaenlasguíasclínicasparaelcontroldelcolesteroldelaAHA/ACC2018,sedesarrollóconbaseenlosdatosdenueve

estudiosdecohortepatrocinadosporel

NationalHeart,Lung,andBloodInstitute

eincluyódatosdepoblacionesdepacientescondiversidad

geográficayétnica.LaPCEcalculaelriesgodeunindividuoa10añosodeporvidadepadecerASCVD(definidacomoinfartomiocárdiconoletal,

muerteporcardiopatíacoronariaoaccidentecerebrovascularletalonoletal)conbaseenlaedad,género,colesteroltotal,HDLC,grupoétnico,

presiónarterialsistólica,estadodetabaquismoyantecedentedediabetesehipertensión.Estacalculadoraderiesgoestádiseñadaparalaprevención

primariaenpacientesde20a79añosdeedad.El

ASCVDRiskEstimator

estádisponibleenlínea

(https://tools.acc.org/ldl/ascvd_riesgo_estimator/index.html#!/calulate/estimator/)ycomoaplicaciónparadispositivosmóviles.Tambiénsehan

desarrolladocalculadorasderiesgocardiovascularparaelriesgodeporvidadepadecerenfermedadcardiovascularyriesgodeASCVDproyectadoa

10añoscuandounpacienteiniciatratamientosespecíficosparareducirelriesgo.

TRATAMIENTOCONESTATINAS

Aunquelacomprensióndelasconcentracionesóptimasdelipoproteínaesútil(véanselosintervalosenelcuadro37–6),ellineamientosobre

colesteroldeAHA/ACCde2018recomiendaajustareltratamientoconestatinasalascifrasidealesdedescensoporcentualdelLDLCenciertosgrupos

depacientes,segúnsuedadycalificaciónderiesgodepadecerASCVD.Debidoaqueunacantidadabrumadoradeevidenciadereduccióndelriesgo

deASCVDconlostratamientosreductoresdelípidosprovienedeestudiosconestatinas,eltratamientodeintensidadapropiadabasadoenevidencia

conestosfármacoseslareferenciaparalafarmacoterapiadelasdislipidemias.Alospacientesde40a75añosdeedadconantecedenteconocidode

ASCVDclínicaodiabetesmellitusyaquellosconLDLCelevadode190mg/100mLomásselesdebeofrecerunaestatina,almargendesucalificación

deriesgoparaASCVD.Paralaprevenciónprimariaenpacientesde40a79añosdeedadconLDLCentre70y189mg/100mLserecomiendaelusode

laPCEparaidentificaraaquellosconmayorprobabilidaddebeneficiarseconeltratamiento.Elcuadro37–1resumelasrecomendacionesdel

lineamientodeAHA/ACCde2018paraelusodeestatinasenadultos.

CUADRO37–6

CLASIFICACIÓNDELASCONCENTRACIONESPLASMÁTICASDELÍPIDOS(mg/100mL)

NoHDLC

<130 Deseable

130–159 Mayoraldeseable

160–189 Limítrofealto

190–219 Alto

≥220 Muyalto

HDLC

<40 Bajo(considerar<50mg/100mLcomobajoparamujeres)

>60 Alto(deseableporelriesgonegativo)

LDLC

<70 Óptimoparapacientesconriesgomuyaltoa

<100 Deseable

100–129 Mayoraldeseable

130–159 Limítrofealto

160–189 Alto

≥190 Muyalto

Triglicéridos

<150 Normal

150–199 Limítrofealto

200–499 Alto

≥500 Muyalto

Mecanismodeacción

Lasestatinasejercensuprincipalefecto,lareduccióndelaconcentracióndeLDLC,atravésdelafracciónsemejanteaácidomevalónicoqueinhibede

formacompetitivaalaβhidroxiβmetilglutarilcoenzimaA(HMGCoA)reductasa.AlreducirlaconversióndeHMGCoAenmevalonato,lasestatinas

inhibenelpasotempranoylimitantedelritmodelabiosíntesisdelcolesterol.Lasestatinasmodificanlaconcentraciónsanguíneadecolesterolal

inhibirsusíntesishepática,loqueinduceaumentoenlaexpresióndelgendelosreceptoresdeLDL.Algunosestudiossugierenquelasestatinas

tambiénpuedenreducirlasconcentracionesdeLDLCalintensificarlaeliminacióndelosprecursoresdeLDL(VLDLyIDL)yaldisminuirlaproducción

hepáticadeVLDL.SecreequelareducciónenlaproducciónhepáticadeVLDLinducidaporlasestatinasesmediadaporunamenorsíntesisde

colesterol,uncomponentenecesariodelasVLDL.Lasdosismásaltasdelasestatinasmáspotentes(p.ej.,

atorvastatina

,

simvastatina

y

rosuvastatina

)

tambiénpuedendisminuirlaconcentracióndetriglicéridoscausadaporvaloresaltosdeVLDL.Lafigura37–4muestralaestructuradeunaestatina

representativaylareaccióncatalizadaporlaHMGCoAreductasa.

Figura37–4.

LovastatinayreaccióndelaHMGCoAreductasa.

Absorción,distribución,metabolismyexcreción

Despuésdelaadministraciónoral,laabsorciónintestinaldelasestatinasesvariable(30%a85%).Todaslasestatinas,salvopor

simvastatina

y

lovastatina

,seadministranensuformadeβhidroxiácido,queeslaformaqueinhibelaHMGCoAreductasa.La

simvastatina

yla

lovastatina

se

administrancomolactonasinactivasquedebentransformarseenelhígadohastasusβhidroxiácidosrespectivos,simvastatinaácidaylovastatina

ácida.Todaslasestatinasexperimentanunaintensacaptaciónhepáticadeprimerpaso,mediadasobretodoporeltransportadordeaniones

orgánicosOATP1B1(cap.5).

Lasíntesishepáticadecolesterolesmáximaentrelamedianocheylas2:00a.m.Portanto,lasestatinascon

t1/2

de4ho

menos(todassalvo

atorvastatina,

pitavastatinay

rosuvastatina

)debentomarseporlanoche.

La

atorvastatina,pitavastatina

yla

rosuvastatina

tienen

semividasprolongadasypuedentomarseaotrashorasdeldíaparaoptimizarelapegoterapéutico.Lapreparacióndeliberaciónextendidade

lovastatinaalcanzaconcentracionesmáximas14horasdespuésdesuadministración,perodebetomarseporlanoche.

Debidoalaextensacaptaciónhepáticadeprimerpaso,labiodisponibilidadsistémicadelasestatinasysusmetabolitoshepáticosvaríaentre5%y

30%delasdosisadministradas.La

atorvastatina

,

lovastatina

,

pitavastatina

y

simvastatina

semetabolizanenmayormedidamediantelosCYP3A4y

3A5.La

fluvastatina

semetabolizasobretodo(50%a80%)medianteCYP2C9hastametabolitosinactivos,peroCYP3A4yCYP2C8tambiéncontribuyena

sumetabolismo.La

rosuvastatina

seexcretaensumayorpartesincambiosenlasheces,aunquealrededorde10%semetabolizamedianteCYP2C9.

Sinembargo,la

pravastatina

nosemetabolizaenungradoapreciablemedianteelsistemadeCYPyseexcretaintactaenlaorina.Losmetabolitosde

todaslasestatinas,exceptoporlosde

fluvastatina

y

pravastatina

,tienenciertaactividadinhibidoradelaHMGCoAreductasa.

Enestadodeequilibrio,pequeñascantidadesdelfármacooriginalysusmetabolitosproducidosenelhígadoseencuentranenlacirculación

sistémica.Enelplasma,másde95%delasestatinasysusmetabolitosestánunidosconproteínas,exceptoporla

pravastatina

ysusmetabolitos,de

losquesoloseunealrededordel50%.Laconcentraciónplasmáticamáximadelasestatinassealcanzaen1a4h.La

1/2deloscompuestosoriginales

esde1a4–6h,exceptoenelcasodela

atorvastatina

yla

rosuvastatina

,quetienenuna

1/2aproximadade20hyla

pitavastatina

con

1/2aproximada

de12h.La

1/2másprolongadadela

atorvastatina

yla

rosuvastatina

puedecontribuirasumayorefectoreductordelcolesterol.Elhígadotransforma

todaslasestatinasymásde70%delosmetabolitosdeestasseexcretanporvíahepática,consueliminaciónulteriorenlasheces.

Efectosterapéuticos

EfectosdelasestatinasenlaconcentracióndeLDLC

LasrelacionesdosisrespuestadetodaslasestatinasdemuestranquelaeficaciadelareduccióndeLDLCeslogarítmicalineal;elLDLCsereduceen

cercade6%(desdelaconcentracióninicial)concadaduplicacióndeladosis.Losefectosmáximosenelcolesterolplasmáticosealcanzande7a10

días.LasestatinassonefectivasencasitodoslospacientesconvaloresaltosdeLDLC.Laexcepciónsonlospacientesconhipercolesterolemiafamiliar

homocigótica(HoFH,

homozygousfamilialhypercholesterolemia

)quetienenrespuestasmuyatenuadasalasdosishabitualesdeestatinasporque

ambosalelosdelgen

LDLR

codificanreceptoresdisfuncionalesdeLDL.

Reduccióndetriglicéridosporlasestatinas

Losvaloresdetriglicéridosmayoresde250mg/100mLsereducendemanerasustancialconlasestatinas,lareducciónporcentualalcanzadaessimilar

alareducciónporcentualdeLDLC.

EfectodelasestatinasenlosvaloresdeHDLC

LamayorpartedelosestudiosdepacientestratadosconestatinashanexcluidodemanerasistemáticaaaquellosconvaloresbajosdeHDLC.En

estudiosdepacientesconconcentracionesaltasdeLDLCynivelesdeHDLCapropiadasparaelgénero(40a50mg/100mLparavarones;50a60

mg/100mLparamujeres),seobservóunaumentode5%a10%enelHDLC,almargendeladosisolaestatinautilizada.Sinembargo,enpacientes

convaloresbajosdeHDLC(<35mg/100mL),lasestatinaspodríantenerefectosdiferentesenelHDLC.Senecesitanmásestudiosparaconfirmarsi

losefectosdelasestatinasenelHDLCenpacientesconnivelesbajosdeestaslipoproteínastienenrelevanciaclínica.

Efectosadversoseinteraccionesfarmacológicas

Miopatía

Elprincipalefectoadversorelacionadoconelusodeestatinaseslamiopatía.Lamiopatíaserefiereaunamplioespectrodemolestiasmuscularesque

vandesdedebilidadodolormuscularleve(mialgias)hastarabdomiólisisqueponeenriesgolavida.Elriesgodeefectosadversosmusculares

aumentaenproporciónconladosisyconcentraciónplasmáticadeestatina.Porconsiguiente,losfactoresqueinhibenelcatabolismodelaestatinase

relacionanconmayorriesgodemiopatía;incluyenedadavanzada(enespecial>80años),disfunciónhepáticaorenal,periodoperioperatorio,tamaño

corporalpequeñoehipotiroidismonotratado.Nosiempresonnecesariaslasmedicionessistemáticasdelacreatininacinasa,amenosqueelpaciente

tambiéntomeunfármacoqueincrementeelriesgodemiopatía.Elusoconcomitantedefármacosquereducenelcatabolismodelasestatinasoque

interfierenconsucaptaciónhepáticaserelacionaconunmayorriesgodemiopatíayrabdomiólisis.Lasinteraccionesmásfrecuentesdelasestatinas

seproducenconfibratos,enespecial

gemfibrozilo

(38%)ycon

ciclosporina

(4%),

digoxina

(5%),

warfarina

(4%),antibióticosmacrólidos(3%)y

antimicóticosazólicos(1%).Otrosfármacosqueaumentanelriesgodemiopatíainducidaporestatinasincluyen

niacina

(pococomún),inhibidoresde

laproteasadelvirusdeinmunodeficienciahumana(HIV,

humanimmunodeficiencyvirus

),

amiodarona

y

nefazodona

Hepatotoxicidad

Lahepatotoxicidadgraveesraraeimpredecible,conunatasaaproximadadeuncasopormillóndepersonasañosdeuso.Sinembargo,desde2012,

laFDAyanorecomiendalavigilanciasistemáticadelaalaninaaminotransferasa(ALT)uotrasenzimashepáticasdespuésdeiniciareltratamientocon

estatinaporquelavigilanciaperiódicanopareceefectivaparadetectaroprevenirlalesiónhepáticagrave.Lasenzimashepáticasdebenvalorarseen

pacientesconsíntomasclínicossugestivosdelesiónhepáticadespuésdeiniciarocambiareltratamientoconestatinas(FDA,2012).Elusodeestos

fármacosestácontraindicadoenpacientesconenfermedadhepáticaactiva.

Precaucionesadicionalesocontraindicaciones

Lasestatinasdebenusarseconcautelaenpacientescondañorenal.La

atorvastatina

amenudoeslaestatinapreferidaparapacientescondisfunción

renalgrave,yaquenorequiereajusteenladosis.

Lasestatinasestáncontraindicadasduranteelembarazoydeserposibledebensuspenderseantes

delaconcepción.

Losdatosrespectoalusodeestatinasdurantelalactanciasonlimitadosydebedesaconsejarsesuuso.

Interaccionesfarmacológicas

El

gemfibrozilo

,elfármacorelacionadomásamenudoconmiopatíainducidaporestatinas,inhibelacaptacióndelasformashidroxiácidoactivasde

lasestatinasaloshepatocitosmedianteOATP1B1einterfiereconlatransformacióndelamayoríadelasestatinasmedianteglucuronidasas.La

administraciónconcurrentede

gemfibrozilo

casiduplicalaconcentraciónplasmáticadeloshidroxiácidosdeestatina.Cuandolasestatinasse

administrancon

niacina

,esprobablequelamiopatíasedebaaunainhibiciónintensificadadelasíntesisdecolesterolenelmúsculoestriado(una

interacciónfarmacodinámica).En2016,laFDAretirólaaprobaciónparalascombinacionesfarmacológicasdeestatinasconfibratoso

niacina

(FDA,

2016).

LosfármacosqueinterfierenconlaoxidacióndeestatinassonlosquesemetabolizansobretodomedianteCYP3A4eincluyenciertosantibióticos

macrólidos(p.ej.,

eritromicina

);antimicóticosazólicos(p.ej.,

itraconazol

);

ciclosporina

;

nefazodona

,unantidepresivofenilpiperazina;inhibidoresde

laproteasadeHIVy

amiodarona

.Estasinteraccionesfarmacocinéticasserelacionanconconcentracionesplasmáticaselevadasdeestatinasysus

metabolitosactivos.Yaque

pravastatina

,

fluvastatina

y

rosuvastatina

nosesometenametabolismoextensomedianteCYP3A4,esmenosprobableque

estasestatinascausenmiopatíacuandoseusanconunodeestosfármacosquepredisponenadichopadecimiento.Sinembargo,losbeneficiosdel

tratamientocombinadoconcualquierestatinadebensopesarseconcuidadocontraelriesgodemiopatía.

AcordeconunaadvertenciadelaFDAen2012,la

simvastatina

nodebeusarseencombinacióncon

ciclosporina

,inhibidoresdelaproteasadeHIV,

eritromicina

o

gemfibrozilo

.Enpacientesquetoman

amlodipina

o

amiodarona

,ladosisdiariade

simvastatina

nodeberebasarlos20mg.Nodeben

usarsemásde10mgde

simvastatina

encombinacióncon

diltiazem

o

verapamilo

Otrasconsideraciones

Laeleccióndeladeestatinadebeindividualizarseysebasaenfactorescomoelcosto,interaccionesfarmacológicas,posiblesefectosadversose

intensidaddeseada.Lasdosisdeestatinaseclasificancomodebaja,moderadaoaltaintensidad(cuadro37–7)conbaseenelgradodereduccióndel

LDLCanticipada(intervaloentre30%y60%).

CUADRO37–7

INTENSIDADDELASESTATINASPORREDUCCIONESAPROXIMADASENELLDLCCONLAADMINISTRACIÓNDIARIA

ESTATINASDEALTAINTENSIDAD ESTATINASDEINTENSIDADMODERADA ESTATINASDEINTENSIDADBAJA

ReducirlasLDLCen≥50% ReducirlasLDLCen30%a<50% ReducirlasLDLC<30%enpromedio

Atorvastatina40–80mg

Rosuvastatina20–40mg

Atorvastatina10mg(hasta20mg)

Fluvastatina40mgc/12h

FluvastatinaXL80mg

Lovastatina40mg(hasta80mg)

Pitavastatina1a4mg

Pravastatina40mg(hasta80mg)

Rosuvastatina(5mg)hasta10mg

Simvastatina20–40mg

Fluvastatina20a40mg

Lovastatina20mg

Pravastatina10–20mg

Simvastatina10mg

La

rosuvastatina

yla

pravastatina

podríansermástolerablesqueotrasestatinasydebenconsiderarseenpacientesconantecedentedemialgiascon

otrasestatinas.Laabsorcióndela

lovastatina

aumentacuandosetomaconlosalimentosydebealentarsealospacientesparaquelatomenconlas

comidasnocturnas.Hansurgidopreocupacionessobreelposibledañocognitivoconlasestatinas,aunquelarevisióndelosdatospublicadosno

sugierequeestosfármacosdañenelestadocognitivo.Porelcontrario,otrosestudiossugierenquelasestatinaspodríantenerunsitioenla

prevencióndedemencias.Esprobablequelasestatinas,enparticularendosisaltas,produzcanunligeroaumentoenelriesgodedesarrollar

diabetes.Sinembargo,susefectosprovechososeneventosdeASCVDymortalidadrebasancualquieraumentoenelriesgoconferidoalfavorecerel

desarrollodediabetes.AlgunasestatinasestánaprobadasparausoenniñosconFHheterocigota(HeFH).La

atorvastatina

,

lovastatina

y

simvastatina

estánindicadasparaniñosde11añosomás.La

pravastatina

estáaprobadaparaniñosde8añosomás.

FARMACOTERAPIASINESTATINAS

LasguíasclínicasparacontroldelcolesterolpublicadasporAHA/ACCde2018seenfocansobretodoenelusodeestatinasparareducirelriesgode

ASCVD.Sinembargo,loslineamientosrecomiendanelusode

ezetimiba

oinhibidoresdePCSK9oambos,comotratamientoagregadoparacontrolar

elcolesterolenpacientesconASCVDclínica.Variosestudiosclínicosimportantesvaloraronsilosfibratos,la

niacina

,la

ezetimiba

,losinhibidoresde

PCSK9,elaceitedepescadoyel

etilodeicosapento

producenreduccionesadicionalesenelriesgodeASCVDcuandoseusanademásdelasestatinas

(ACCORDStudyGroup,2010;AIMHIGHInvestigators,2011;Bhattetal.,2019;Cannonetal.,2015;HPS2THRIVECollaborativeGroup,2014;ORIGINTrial

Investigators,2012;Sabatineetal.,2017;Schwartzetal.,2018).Enabrilde2016,laFDAretirólaaprobaciónparala

niacina

deliberaciónprolongada

(ER,

extendedrelease

)o

fenofibrato

,ademásdelasestatinas,citandoestudiosquenodemostraronunareducciónadicionaldeloseventosdeASCVD

frentealamonoterapiaconunaestatina(FDA,2016).Enoctubrede2017,elACCpublicóunaactualizaciónasualgoritmodedecisionesporconsenso

deexpertosquepuedeayudaralosmédicosconelusodefármacosdistintosalasestatinas(esdecir,fijadoresdeácidosbiliares,inhibidoresde

PCSK9o

ezetimiba

)ademásdelasestatinasparaelcontroldelriesgodeASCVD(LloydJonesetal.,2017).Alfinal,elusodefármacosdistintosalas

estatinasenpoblacionesdepacientesdealtoriesgorequiereunatomadedecisióncuidadosaentreelpacienteysumédico.

Lostriglicéridoselevadossonunfactorderiesgoimportanteparalapancreatitis.Serecomiendaeltratamientoconlosfármacosmásefectivospara

reducirlaconcentracióndetriglicéridos(fibratosoaceitedepescado)enpacientesconconcentracionesmuyaltasdetriglicéridos(>1000mg/100mL)

afindereducirelriesgodepancreatitis.Estostratamientospuedenusarse,ademásdeunaestatina,sielpacientetieneotrosfactoresderiesgopara

ASCVDquelovuelvenelegibleparaelusodeestatinas.

Inhibidordelaabsorcióndelcolesterol

La

ezetimiba

eselprimercompuestoaprobadoparareducirlasconcentracionesdecolesteroltotalyLDLCqueactúaporinhibicióndelaabsorción

delcolesterolenlosenterocitosdelintestinodelgado.ReducelaconcentracióndeLDLCencercade20%ypuedeusarsecomotratamientoadjuntoa

lasestatinas.

Mecanismodeacción

La

ezetimiba

inhibelacaptaciónluminaldecolesterolporpartedelosenterocitosyeyunalesporqueinhibelaproteínadetransporte1semejantea

NiemannPickC1.Ensereshumanos,la

ezetimiba

reducelaabsorcióndecolesterolen54%,loqueinduceunaumentocompensatorioenlasíntesisde

colesterolquepuedecontrarrestarseconuninhibidordedichasíntesis(p.ej.,unaestatinaouninhibidordelaATPcitratoliasa[ACL]).La

consecuenciadelainhibicióndelaabsorciónintestinaldecolesterolesunareducciónenlaincorporacióndeestealosquilomicrones;estodisminuye

elsuministrodecolesterolalhígadomediantelosremanentesdequilomicrones.Elcontenidodisminuidodecolesterolenlosremanentespuede

reducirlaaterogénesisenformadirecta,yaquelosremanentesdequilomicronessonlipoproteínasconaltopotencialaterógeno.Elsuministro

reducidodecolesterolintestinalalhígadomediantelosremanentesdequilomicronesestimulalaexpresióndegeneshepáticosqueregulanla

expresióndelosreceptoresdeLDLylabiosíntesisdecolesterol.LamayorexpresióndelosreceptoreshepáticosdeLDLintensificalaeliminaciónde

LDLCdelplasma.La

ezetimiba

reducelaconcentracióndeLDLCen15%a20%.

Absorción,distribución,metabolismoyexcreción

La

ezetimiba

esmuyinsolubleenagua,loqueimpidesusestudiosdebiodisponibilidad.Despuésdelaingestión,seabsorbeysufreglucuronidación

enelepiteliointestinal,luegoentraalacirculaciónenterohepática.Losestudiosfarmacocinéticosindicaronquecercade70%seexcretaenlashecesy

alrededorde10%enlaorina(comoconjugadodeglucurónido).Losfijadoresdeácidosbiliaresinhibenlaabsorciónde

ezetimiba

ynodeben

administrarsejuntaslasdosclasesdefármacos.

Efectosterapéuticos

Elpapeldela

ezetimiba

enmonoterapiaparapacientesconLDLCelevadoselimitaengeneralalpequeñogrupoquenotoleralasestatinas.Las

accionesdela

ezetimiba

soncomplementariasalasdelasestatinasyalinhibidordeACL,el

ácidobempedoico

.Eltratamientodoblecon

ezetimiba

y

conalgunadeestasdosclasesdefármacosprevienetantoelaumentoenlasíntesisdecolesterolinducidoporla

ezetimiba

comoelincrementoenla

absorcióndecolesterolinducidaporlasestatinas,loqueproducereduccionesaditivasenlasconcentracionesdeLDLC.LareduccióndeLDLCconla

dosismásaltade

simvastatina

más

ezetimiba

essimilaraladelasestatinasdealtaintensidad.LareduccióndeLDLCesmayorconunaestatinamás

ezetimiba

ácidobempedoico

queconunaestatinasola.

Preparacionesyuso

La

ezetimiba

estádisponibleentabletasde10mgquepuedentomarseacualquierhoradeldía,conosinalimentos.Puedetomarseencombinación

conotrosfármacosparaladislipidemiaexceptolosfijadoresdeácidosbiliares,queinhibensuabsorción.Seaprobóunatabletacombinadaque

contiene10mgde

ezetimiba

yvariasdosisde

simvastatina

(10,20,40u80mg).Tambiénseaprobóunacombinaciónde10mgde

ezetimiba

con180

mgde

ácidobempedoico

enformadetabletaypuedeusarsesolaoencombinaciónconunaestatina.

Efectosadversoseinteraccionesfarmacológicas

Apartedelasreaccionesalérgicaspococomunes,nosehanobservadoefectosadversosespecíficosenpacientesquetoman

ezetimiba

.

Debidoaque

todaslasestatinasestáncontraindicadasenmujeresembarazadasyenlactancia,losproductoscombinadosquecontienen

ezetimiba

yunaestatina

nodebenserusadospormujeresenedadfértilenausenciadeanticonceptivos

Fijadoresdeácidosbiliares

Colestiramina,colestipol,colesevelam

Losfijadoresdeácidosbiliares

colestiramina

y

colestipol

estánentrelosfármacoshipolipemiantesmásantiguosyesprobablequeseanlosmás

segurosporquenoseabsorbenenelintestino.Estasresinastambiénserecomiendanparapacientesde11a20añosdeedad.Aunquelasestatinas

sonmuyefectivasenmonoterapia,lasresinaspuedenusarsecomofármacodesegundalíneasilaestatinanoreduceelLDLClosuficienteocuando

existeintoleranciaalasestatinas.

Mecanismodeacción

Losfijadoresdeácidosbiliarestienenunaintensacargapositivayseunenconlosácidosbiliaresdecarganegativa.Debidoasugrantamaño,las

resinasnoseabsorbenylosácidosbiliaresunidosconellasseexcretanenlasheces.Yaqueencondicionesnormalessereabsorbemásde95%delos

ácidosbiliares,lainterrupcióndeesteprocesoagotasureservaylasíntesishepáticadeácidosbiliaresaumenta.Comoresultado,elcontenido

hepáticodecolesteroldesciende,loqueestimulalaproduccióndereceptoresdeLDL,unefectosimilaraldelasestatinas.Elaumentoenlos

receptoreshepáticosdeLDLaumentalaeliminacióndeLDLyreducelaconcentracióndeLDLC,peroesteefectosecontrarresta,enparte,porla

intensificaciónenlasíntesisdecolesterolcausadaporelincrementodelaHMGCoAreductasa(fig.37–4).Lainhibicióndelaactividadreductasa

medianteunaestatinaaumentademanerasustanciallaefectividaddelasresinas.Elaumentoenlaproduccióndeácidosbiliaresinducidoporla

resinaseacompañadeunincrementoenlasíntesishepáticadetriglicéridos,quetieneconsecuenciaenpacientesconhipertrigliceridemia

significativa(valorbasaldetriglicéridos>250mg/100mL).Elusode

colesevelam

parareducirlaconcentracióndeLDLCenpacientescon

hipertrigliceridemiadebeacompañarsedevigilanciafrecuente(cada1a2semanas)delasconcentracionesdetriglicéridosenayuno.

Efectosterapéuticos

LareduccióndeLDLCconresinasesdependientedeladosis.Lasdosisde8a12gde

colestiramina

ode10a15gde

colestipol

serelacionanconun

descensode12%a18%enelLDLC.El

colesevelam

reducedichaconcentraciónen18%consudosismáxima.Lasdosismáximas(24gde

colestiramina

,30gde

colestipol

)puedenreducirelLDLChastaen25%,peroseacompañandeefectoscolateralesgastrointestinales(GI),loscualesa

menudosonintolerables.Unperiodode1a2semanasessuficienteparalograrlareducciónmáximaenelLDLCconunadosisdeterminadaderesina.

Enpacientesconvaloresnormalesdetriglicéridos,estospuedentenerunaumentotransitorioyluegoregresaralasconcentracionesiniciales.

Cuandoseusanconunaestatina,lasresinascasisiempreseprescribenendosisinferioresalamáximadebidoasuescasatolerabilidad.

Preparacionesyuso

Lasformasenpolvode

colestiramina

(4g/dosis)y

colestipol

(5g/dosis)semezclanconunlíquido(aguaojugo)ysedeglutencomosuspensiónose

mezclanconhielotrituradoenunalicuadora.Loidealesquelospacientestomenlasresinasantesdeldesayunoyantesdelacena,iniciandoconuna

medidaosobredosvecesaldíayaumentandoladosisdespuésdevariassemanasomás,segúnseanecesarioytolerable.Porlogeneral,lospacientes

notomaránmásdedosdosis(medidasosobres)dosvecesaldía.El

clorhidratodecolesevelam

estádisponiblecomotabletasólidaquecontiene

0.625gde

colesevelam

ycomopolvoensobresde3.75go1.875g.Ladosisinicialesdetrestabletasdosvecesaldíaconlascomidasolasseistabletas

tomadasconunacomida.Lastabletasdebentomarseconalgúnlíquido.Ladosisdiariamáximaesdesietetabletas(4.375g).

Efectosadversoseinteraccionesfarmacológicas

Engeneral,lasresinassonseguras,yaquenotienenabsorciónsistémica.Seadministrancomosalesdecloruroysehaninformadocasospoco

frecuentesdeacidosishiperclorémica.Lahipertrigliceridemiagraveesunacontraindicaciónparaelusode

colestiramina

y

colestipol

porqueestas

resinasaumentanlasconcentracionesdetriglicéridos.Porahoranohaydatossuficientessobreelefectodel

colesevelam

enlasconcentracionesde

triglicéridos.

Laingestióndeunamezclade

colestiramina

o

colestipol

enpolvoproduceunasensaciónarenosadesagradable,peroengeneraltolerable.El

colestipol

estádisponibleenformadetableta.El

colesevelam

estádisponibleencápsuladuraqueabsorbeaguaycreaunmaterialblandoygelatinoso

quesesuponereducelaposibilidaddeirritacióngastrointestinal.Lospacientesquetoman

colestiramina

y

colestipol

sequejandedistensióny

dispepsia.Estossíntomaspuedendisminuirsedemanerasustancialsielfármacosesuspendeporcompletoenlíquidovariashorasantesdeingerirlo.

Esposibleelestreñimiento,peroenocasionesesprevenibleconlaadministracióndiariadesuficienteaguay

Psyllium

.Parecemenosprobablequeel

colesevelam

causedispepsia,distensiónyestreñimientoencomparaciónconel

colestipol

Elefectodela

colestiramina

y

colestipol

enlaabsorcióndelamayorpartedelosfármacosnosehaestudiado.Estasdosresinasseuneneinterfieren

conlaabsorcióndemuchosfármacos,incluidosalgunastiazidas,

furosemida

,

propranolol

,L

tiroxina

,

digoxina

,

warfarina

yalgunasdelasestatinas.El

colesevelam

nopareceinterferirconlaabsorcióndevitaminasliposolublesnidefármacoscomola

digoxina

,

lovastatina

,

warfarina

,

metoprolol

quinidina

y

ácidovalproico

.El

colesevelam

reducelaconcentraciónmáximayeláreabajolacurvadel

verapamilo

deliberaciónsostenidaen31%y

11%,respectivamente.Enausenciadeinformacióncontraria,laprudenciasugieretomarcualquierotromedicamento1hanteso3a4hdespuésde

unadosisde

colesevelam

o

colestipol

.Laseguridadyeficaciade

colesevelam

nosehaestudiadoenpacientespediátricosnienmujeresembarazadas.

Niacina(ácidonicotínico)

La

niacina

seunavitaminahidrosolubledelcomplejoBquefuncionacomovitaminasolodespuésdeconvertirseendinucleótidodenicotinamiday

adenina(NAD,

nicotinamideadeninedinucleotide

)ofosfatodedinucleótidodenicotinamidayadenina(NADP,

nicotinamideadeninedinucleotide

phosphate

).Tantola

niacina

comosuamidapuedenadministrarseporvíaoralcomofuentedeniacinaparasusfuncionescomovitamina,perosolola

niacina

influyeenlasconcentracionesdelípidos.Losefectoshipolipemiantesdeestefármacorequierendosismásaltasdelasquesenecesitanpara

obtenersusefectosvitamínicos.

Mecanismodeacción

Eneltejidoadiposo,la

niacina

inhibelalipólisisdetriglicéridosmediantelalipasasensibleahormonas,loquereduceeltransportedeácidosgrasos

libresalhígadoydisminuyelasíntesishepáticadetriglicéridos.Lalipasasensibleahormonasseactivamediantelascatecolaminasylahormona

adrenocorticotrópica(ACTH,

adrenocorticotropichormone

).Seinhibeporefectodelainsulina.La

niacina

puedeejercersusefectosenlalipólisis

mediantelaestimulacióndereceptoresacopladosaproteínaG(GPR109A)queseacoplaconGieinhibelasíntesisdeAMPcíclicoenlosadipocitos.En

elhígado,la

niacina

reducelasíntesisdetriglicéridosporqueinhibetantolasíntesiscomolaesterificacióndeácidosgrasos,efectosqueaumentanla

degradacióndelaapoB.LareducciónenlasíntesisdetriglicéridosdisminuyelaproducciónhepáticadeVLDL,loqueexplicalosvaloresmásbajosde

LDL.EstefármacotambiénintensificalaactividaddelaLPL,unaacciónquefomentalaeliminacióndelosquilomicronesylostriglicéridosdelaVLDL.

ElevalosvaloresdeHDLCporquereducelaeliminaciónfraccionaldelaapoAIenlaHDL,noporqueintensifiquelasíntesisdeHDL.

Absorción,distribución,metabolismoyexcreción

Sedisponedevariasformasde

niacina

.La

niacina

cristalina(liberacióninmediataoregular,[IR,

immediaterelease

])serefierealastabletasde

niacina

quesedisuelvenconrapidezdespuésdeingerirlas,queseabsorbencasiporcompletoyproducenunaconcentraciónmáximaensangreen30a60

min.Yaquela

1/2delácidonicotínicoescercanaa20a48min,la

niacina

cristalinarequiereadministracióndosotresvecesaldía.La

niacina

de

liberaciónprolongada(ER,

extendedrelease

)serefierealaspreparacionesqueliberan

niacina

enformacontinuaduranteunperiodovariablede

tiempodespuésdesuingestión.Porejemplo,eltiempohastalaconcentraciónséricamáximadela

niacina

EResde4a5h.Existenpocosdatossobre

lafarmacocinéticadela

niacina

deliberaciónsostenidaquenorequiereprescripción,aunqueestoscomplementosdietéticosdeclaranestar

formuladosparalaliberaciónprolongada.Endosismenores,lamayorpartedela

niacina

escaptadaporelhígado;soloelmetabolitoprincipal,el

ácidonicotinúrico,seencuentraenlaorina.Endosismásaltas,unmayorporcentajedelfármacoseexcretaenlaorinacomoácidonicotínicosin

cambios.

Efectosterapéuticos

La

niacina

estáindicadaparaeltratamientodelahipertrigliceridemiayLDLCelevada.Soloexistendosformulacionesdeestefármacoaprobadaspor

laFDA:EReIR.Hayformulacionesadicionalesquesevendencomocomplementosdietéticos,incluidosdoscomponentesderivadosdeniacina:

hexanicotinatodeinositolyribósidodenicotinamida.Sinembargo,comonoestánaprobadosporlaFDA,estoscomplementosnopuedendeclarar

quetratanningunaenfermedadespecífica,solopuedendeclararqueayudanalasaludgeneral(p.ej.,lapublicidadpodríaincluir“apoyaalasalud

cardiaca”).Laposibilidaddedañohepáticogravedebeimpedirelusodeformulacionessinprescripciónde

niacina

enpacientessinsupervisión

médica.

La

niacina

regularocristalinaendosisde2a6g/díareducelostriglicéridosen35%a50%(demaneratanefectivacomolosfibratosylasestatinas);el

efectomáximoocurreen4a7días.Esposiblealcanzarreduccionesde25%enelvalordeLDLCcondosisde4.5a6g/día;serequieren3a6semanas

paraobtenerelefectomáximo.La

niacina

eselfármacomásefectivoparaaumentarelHDLC(30%a40%),peroelefectoesmenorenpacientescon

HDLCinferiora35mg/100mL.Además,eselúnicofármacohipolipemiantequeproduceundescensosignificativoenlaLp(a).Apesardesuefecto

saludableenloslípidos,losefectoscolateralesdela

niacina

limitansuuso(véaselasecciónEfectosadversos,másadelante).

Preparacionesyuso

Lastabletasde

niacina

cristalinaestándisponiblessinprescripciónendiversasconcentraciones,desde50hasta500mg,yconprescripción,en

tabletasde500mg.La

niacina

ERestádisponibleentabletasde500,750y1000mg.Ladosisde

niacina

porprescripciónparaeltratamientodela

dislipidemiavaríasegúnlaformulación.La

niacina

ERdebeiniciarsecon500mgalahoradeacostarseyaumentarse500mgcada4semanashastaun

máximode2000mg/día.La

niacina

IRdebeiniciarsecon250mgcadanocheyaumentarsecada4a7díashastaunmáximode1500a2000mg/día.

Esteúltimomedicamentopuedeajustarseluegocada2a4semanashastaunmáximode6000mg/díaenpacientesconalteracionesmarcadasenlos

lípidos.Sinembargo,elriesgodeefectosadversosaumentacondosissuperioresa2000mg/día.Esprecisomedirlastransaminasas,albúminasérica,

glucosaenayunoyácidoúricoantesdeltratamiento,cada6a12semanasduranteelprimerañoycada6mesesdespuésdeeso.

Efectosadversoseinteraccionesfarmacológicas

Dosdelosefectoscolateralesdela

niacina

,elruboryladispepsia,limitanelapegoterapéutico.Losefectoscutáneosincluyenruborypruritoenla

caraypartesuperiordeltronco,exantemasyacantosisnigricans.Elruboryelpruritorelacionadoestánmediadosporprostaglandinas,porloquela

administraciónde

ácidoacetilsalicílico

almenos30minantesdecadadosisde

niacina

puedereducirelruborenmuchospacientes.Elrubortambién

puededisminuirsesieltratamientoseiniciacondosisbajas(250a500mgc/24h)ysielfármacosetomadespuésdeunacomida.Estesignoesmás

intensocuandoseiniciaeltratamientooseincrementaladosis,peroenlamayoríadelospacientescesadespuésde1a2semanasconunadosis

estable.Esmásprobablequeocurraelruborcuandola

niacina

setomaconbebidascalientesoconalcohol.Lapielseca,unaquejafrecuente,puede

corregirseconelusodehumectantesylaacantosisnigricansconlocionesquecontienen

ácidosalicílico

.Ladispepsiaylosepisodiosmásrarosde

náusea,vómitoydiarreasonmenosprobablessielfármacosetomadespuésdeunacomida.Lospacientesconantecedentedeenfermedadulcerosa

pépticaoenfermedadhepáticanodebentomar

niacina

.Tampocoaquellosqueconsumencantidadessustancialesdealcohol.

Losdosefectoscolateralesgravesmásfrecuentessonlahiperglucemiaylahepatotoxicidad,manifestadaporaumentodelastransaminasasséricas.

Hayinformesdequetantola

niacina

IR(cristalina)comolaERcausantoxicidadhepáticagrave,enparticularcondosissuperioresa2g/día.La

hepatotoxicidadesmásprobableconformulacionesdeliberaciónprolongada.Lospacientesafectadosexperimentanfatigaydebilidadsemejantesa

lasgripales;porlogeneralseelevanlasconcentracionesdeaspartatoaminotransferasayalaninaaminotransferasa(ALT),laalbúminasérica

disminuyeylasconcentracionesdecolesteroltotalyLDLCdesciendenenformasustancial.

Enpacientescondiabetesmellitus,la

niacina

debeusarseconcautelaporquelaresistenciaalainsulinainducidaporestapuedecausarhiperglucemia

grave.Siseprescribe

niacina

apacientescondiabetesdiagnosticadaosospechada,debevigilarselaglucosasanguíneaalmenoscadasemanahasta

quesedemuestrequepermaneceestable.La

niacina

tambiénelevalasconcentracionesdeácidoúricoypuedereactivarlagota.Unantecedentede

gotaescontraindicaciónrelativaparaelusodeestefármaco.Losefectoscolateralesreversiblesmásrarosincluyenambliopíatóxicaymaculopatía

tóxica.Sehaninformadotaquiarritmiasauricularesyfibrilaciónauricular,másamenudoenpacientesancianos.

niacina

tambiénseharelacionado

condefectoscongénitosenanimalesdeexperimentación,porloquenodebeserusadapormujeresembarazadas

Elusoconcurrentede

niacina

yunaestatinapuedecausarmiopatía.Dosestudiosconasignaciónalazarvaloraronla

niacina

comotratamiento

agregadoaunaestatina,encomparaciónconmonoterapiadeestatinas;noseencontróreducciónadicionalenelriesgodeASCVD,apesardemejores

parámetrosdelipoproteínas.Conbaseenestaevidencia,laFDAeliminólaindicaciónparaelusode

niacina

ademásdeunaestatinayretiróla

aprobaciónparalasformulacionescombinadasdeestatinaquecontienen

niacina

(FDA,2016).La

niacina

aúnpuedeconsiderarsecomomonoterapia

enunpacienteintolerantealasestatinas.

Derivadosdelácidofíbrico

El

clofibrato

esunderivadohalogenadodelácidofíbrico.El

gemfibrozilo

esunácidonohalogenadodistintodelosfibratoshalogenados.Varios

análogosmásdelácidofíbrico(p.ej.,

fenofibrato

,

bezafibrato,ciprofibrato

)seusanenEuropayotraspartes.

Mecanismodeacción

TodavíasedesconocenLosmecanismosporloscualeslosfibratosreducenlaconcentracióndelipoproteínasoelevanlasconcentracionesdeHDL.

Muchosdelosefectosdeestoscompuestosenloslípidossanguíneosestánmediadosporsuinteracciónconlosreceptoresactivadosporel

proliferadordeperoxisoma(PPAR,

peroxisomeproliferatoractivatedreceptors

),queregulanlatranscripcióngénica.LosfibratosseunenconPPARα

yreducentriglicéridosmediantelaestimulacióndelaoxidacióndeácidosgrasosmediadaatravésdeestosreceptores,aumentoenlasíntesisdeLPLy

disminucióndelaexpresióndeapoCIII.ElincrementodelasíntesisdeLPLintensificalaeliminacióndelipoproteínasricasentriglicéridos.Lamenor

producciónhepáticadeapoCIII,quesirvecomoinhibidordelalipólisisyeliminaciónmediadaporreceptores,intensificalaeliminacióndelasVLDL.

LosaumentosenlaHDLmediadosporfibratosedebenalaestimulaciónporPPARαdelaexpresióndeapoAIyapoAII,loqueaumentala

concentracióndeHDLC.El

fenofibrato

esmásefectivoqueel

gemfibrozilo

paraaumentarlosvaloresdeHDLC.Lamayorpartedelosfibratostiene

posiblesefectosantitrombóticos,incluidalainhibicióndelacoagulaciónylaintensificacióndelafibrinólisis.

Absorción,distribución,metabolismoyexcreción

Losfibratosseabsorbenconrapidezyeficiencia(>90%)cuandoseadministranconlascomidas,peroconmenoreficienciacuandosetomanconel

estómagovacío.Laconcentraciónplasmáticamáximasealcanzaen1a4h.Másde95%deestosfármacosenplasmaestáunidoconproteína,caside

maneraexclusivaconlaalbúmina.La

1/2delosfibratosvaríaentre1.1h(

gemfibrozilo

)hasta20h(

fenofibrato

).Estosfármacostienenuna

distribuciónampliaentodoelcuerpoysusconcentracionesenelhígado,riñóneintestinosuperanlaplasmática.El

gemfibrozilo

setransfiereatravés

delaplacenta.Losfibratosseexcretanenmayormedidacomoconjugadosglucurónidos(60%a90%)enlaorina,conmenorescantidadesenlas

heces.Laexcrecióndeestosfármacossealteraenlainsuficienciarenal.

Efectosterapéuticos

Losefectosdelosderivadosdelácidofíbricoenlasconcentracionesdelipoproteínasdifierenmucho,dependendelperfilinicialdelipoproteínas,la

presenciaoausenciadehiperlipoproteinemiagenética,delasinfluenciasambientalesrelacionadasydelfibratoespecíficousado.Lospacientescon

hiperlipoproteinemiatipoIII(

disbetalipoproteinemia

)sonquienestienenunarespuestamássensiblealosfibratos.Lasconcentracioneselevadasde

triglicéridosycolesteroldesciendenenformadrásticaylosxantomastuberoeruptivosypalmarespuedenregresarporcompleto.Laanginayla

claudicaciónintermitentetambiénmejoran.

Enpacientesconhipertrigliceridemialeve(p.ej.,triglicéridos<400mg/100mL),eltratamientoconfibratoreducelaconcentracióndetriglicéridos

hastaen50%yaumentaladeHDLCencercadel15%;lasconcentracionesdeLDLCpuedenpermanecerinalteradosoaumentar.Lospacientescon

HeFHyvaloresnormalesdetriglicéridoscasisiempreexperimentanuncambiopequeñoenlasconcentracionesdeLDLCcon

gemfibrozilo

;conlos

otrosderivadosdelácidofíbricopuedenalcanzarsereduccionesdehasta20%enalgunospacientes.Losfibratossuelenserlosfármacospreferidos

paralahipertrigliceridemiagraveyelsíndromedequilomicronemia.Aunqueeltratamientoprimarioeseliminarelconsumodealcoholyreducirel

consumodietéticodegrasalomásposible,losfibratosayudanaumentandolaeliminacióndetriglicéridosyreduciendosusíntesishepática.En

pacientesconsíndromedequilomicronemia,eltratamientodemantenimientoconfibratoyunadietabajaengrasamantienenlosvaloresde

triglicéridospordebajode1000mg/100mL,portanto,previenenepisodiosdepancreatitis.

Preparacionesyuso

Porlogeneral,el

gemfibrozilo

seadministraendosisde600mgdosvecesaldía,30minantesdelascomidasdelamañanaydelanoche.El

fenofibrato

estádisponibleentabletasde48y145mgyencápsulascon67,134o200mg.Lasalcolinadelácidofenofíbricoestádisponibleen

cápsulasde45y135mg.Lasdosisequivalentesdelasformulacionesde

fenofibrato

son135mgdelasalcolina,145mgde

fenofibrato

y200mgde

fenofibrato

micronizado(disponibleencápsulas).Losfibratossonlosfármacospreferidosparaeltratamientodepacientesconhiperlipoproteinemia

tipoIII,asícomoaaquellosconhipertrigliceridemiagrave(triglicéridos>1000mg/100mL)quetienenriesgodepancreatitis.Unestudioclínicocon

asignaciónalazarde

fenofibrato

agregadoaunrégimendefondoconestatinasnoregistróunareducciónadicionalenelriesgodeASCVD(ACCORD

StudyGroup,2010).En2016,laFDAretirólaaprobaciónparaelusode

fenofibrato

ademásdeestatinaparareducirelriesgodeASCVD.

Efectosadversoseinteraccionesfarmacológicas

Loscompuestosdeácidofíbricosuelenserbientolerados.Losefectoscolateralesgastrointestinalesseproducenhastaen5%delospacientes.Los

efectoscolateralesinfrecuentesincluyenexantema,urticaria,pérdidadepelo,mialgias,fatiga,cefalea,impotenciayanemia.Sehaninformado

aumentosmenoresenlastransaminasashepáticasylafosfatasaalcalina.Hayinformesdequeel

clofibrato

,

bezafibrato

y

fenofibrato

potencianla

accióndela

warfarina

.Podríanserapropiadaslavigilanciacuidadosadeltiempodeprotrombinaylareducciónenladosisde

warfarina

Enocasionesseproduceunsíndromedemiopatíaensujetosquetoman

clofibrato

,

gemfibrozilo

o

fenofibrato

ypuedeocurrirhastaen5%delos

pacientestratadosconunacombinaciónde

gemfibrozilo

ydosisaltasdeestatinas.El

gemfibrozilo

inhibelacaptaciónhepáticadeestatinasmediante

OATP1B1ycompiteporlasmismasglucuronosiltransferasasquemetabolizanlamayorpartedelasestatinas.Portanto,esposiblequeseelevenlas

concentracionesdeambosfármacoscuandoseadministranjuntos.Lospacientesquetomanestacombinacióndebenservigiladosenintervalosde3

meses,conanamnesiscuidadosaymedicióndelosvaloresdecreatinacinasahastaqueseestablezcaunpatrónestable.Lospacientesquetoman

fibratoscon

rosuvastatina

debenmantenersebajovigilanciamuyestrecha,inclusosiseusandosisbajas(5a10mg)de

rosuvastatina

.El

fenofibrato

sufreglucuronidaciónporaccióndeenzimasquenoparticipanenlaglucuronidacióndelasestatinas;porlotanto,esmenosprobablequelas

combinacionesde

fenofibrato

yunaestatinacausenmiopatíaqueunrégimencombinadode

gemfibrozilo

yestatinas.

Todoslosfibratosaumentanlatendencialitógenadelabilis.Elusode

clofibrato

sehavinculadoconunmayorriesgodelitiasisbiliar.Lainsuficiencia

renalesunacontraindicaciónrelativaparaelusodederivadosdelácidofíbrico,igualqueladisfunciónhepática.Los

fibratosnodebenusarseen

niñosnienmujeresembarazadas

Ésteresetílicosdeácidosgrasosomega3

Mecanismodeacción

Losácidosgrasosomega3,confrecuencialosésteresdelácidoeicosapentaenoico(EPA,

eicosapentaenoicacid

)yelácidodocosahexaenoico(DHA,

docosahexaenoicacid

),reducenlostriglicéridosdeVLDLyseusancomoadjuntoaladietaparaeltratamientodepacientesadultoscon

hipertrigliceridemiagrave.Ladosisoraldiariaparapacientesconhipertrigliceridemiagraveesde3a4g/díaadministradosconalimentos.El

etilode

icosapento

,unéteretílicomuypurificadodeEPAdisponibleencápsulasde1y0.5g,estáaprobadoporlaFDAcomotratamientoadjuntopara

pacientesconhipertrigliceridemia.Ladosisoraldiariaparalosadultosesde4g/día,administradaendostomasaldíaconalimentos.

Absorción,distribución,metabolismoyexcreción

ElintestinodelgadoabsorbeelEPAyelDHA,loscualesseoxidanenelhígado,similaralosácidosgrasosprovenientesdefuentesdietéticas.La

1/2de

eliminaciónaproximadaesde50a80h.

Efectosterapéuticos

Elaceitedepescadouotrosproductosconácidosgrasosomega3estánentreloscomplementosherbolarios,vitamínicosonutricionalesdeventasin

recetacompradosconmayorfrecuenciacadaaño.LasdosisyformulacionesdelosartículosOTCvaríanmucho.LaAHArecomiendaquelos

consumidoresingierandiversospescadosalmenosdosvecesalasemanayqueloscomplementosdeaceitedepescadosolodebenconsiderarse

paraindividuosconenfermedadcardiacaoconcentracionesaltasdetriglicéridosysiemprebajolaconsultaconunprofesionalmédico.Ademásde

losproductosOTCdeaceitedepescado,existenvariosproductosquesevendensoloporprescripción,casisiempreendosismásaltasquelas

disponiblesenproductosdeventasinreceta(1a1.2g)yquecontienenunacombinacióndeEPAyDHA.El

etilodeicosapento

nocontieneDHA.Las

mezclasquecontienentantoEPAcomoDHAhanaumentadoelLDLCenpacientesconhipertrigliceridemiagrave,mientrasquelosestudioscon

productosquesolotienenEPAsugierenquenoproducenunaumentosignificativodelLDLC,altiempoquereducenlostriglicéridos.Existe

controversiasobrecuándotratarlahipertrigliceridemia.Lascausasmodificablesdevaloresaltossecundariosdetriglicéridos,comoladiabetesno

controladayelconsumoexcesivodealcohol,siempredebencorregirseantesdeiniciareltratamiento.Aunquelosproductosdeprescripcióncon

omega3casisiempretienenindicacionesdelaFDAparaconcentracionesdetriglicéridosde500mg/100mLomás,muchasorganizaciones

profesionalessugierenquetalesproductosdebenlimitarseapacientesconvaloresde1000mg/100mLomás,quetienenelriesgomásaltode

pancreatitis.ElestudioORIGINnoobservóunareducciónadicionalenelriesgodeASCVDconelusodeácidosgrasosomega3encomparaciónconel

tratamientodefondoconestatinassolas,loqueponeendudaelusofrecuentedecomplementosdeaceitedepescadoporpartedelosconsumidores

para“proteccióncardiaca”.

Sinembargo,en2019,elestudioREDUCEITmostróquelospacientesconhipertrigliceridemiaquetomaron4g/díade

etilodeicosapento

experimentaronunadisminucióndeeventoscardiovasculares,incluidalamuertedecausacardiovascular,encomparaciónconlospacientesque

recibieronplacebo,apesardelusodeestatinas(Bhattetal.,2019).Estohageneradopreguntasespecíficassobrelautilidaddel

etilodeicosapento

en

eltratamiento.SololaADAhapublicadorecomendacionesactualizadassobresuuso.Demaneramásespecífica,recomiendansuusoenpacientes

condiabetesyASCVDuotrosfactoresderiesgoparaenfermedadcardiovascularquerecibenunaestatina,tienenLDLCbiencontrolado,perotodavía

tienenconcentracioneselevadasdetriglicéridos,entre135y499mg/100mL(ADA,2021).

Efectosadversoseinteraccionesfarmacológicas

Losefectosadversosincluyenartralgia,náusea,eructosconsaborapescado,dispepsiayaumentoenlasconcentracionesdeLDLC.Debidoaquelos

ácidosgrasosomega3puedenprolongareltiempodesangrado,lospacientesquetomananticoagulantesdebenmantenersebajovigilancia.El

etilo

deicosapento

tambiénpuedeelevarelriesgodefibrilaciónyaleteoauriculares.

InhibidoresdePCSK9

Mecanismodeacción

Laproproteínaconvertasasubtilisina/kexinatipo9(PCSK9)esunaproteasaqueseuneconlosreceptoresdeLDLenlasuperficiedeloshepatocitose

intensificaladegradaciónlisosómicadedichoreceptor,loqueelevalaconcentraciónplasmáticadeLDLC.Lasmutacionesconpérdidadefunciónde

PCSK9serelacionanconvaloresbajosdeLDLCymenorriesgodeASCVD.Porelcontrario,lasmutacionesqueaumentanlaexpresióndePCSK9

resultanenvaloresaltosdeLDLCymayorriesgodeeventosdeASCVD.

DosinhibidoresdePCSK9,el

alirocumab

yel

evolocumab

,anticuerposcontraPCSK9,estánaprobadosporlaFDA1)parareducirelriesgodeinfarto

miocárdico,accidentecerebrovascularyanginainestablequerequierehospitalizaciónenpacientesconenfermedadcardiovascularestablecida,2)

parareducirelLDLCcomotratamientoadjuntosolooencombinaciónconotrofármacoreductordeLDLCenpacientesadultosconHeFHy3)para

reducirelLDLCcomotratamientoadjuntoencombinaciónconotrosfármacosreductoresdeLDLCenpacientesadultosconHoFH.El

evolocumab

y

el

alirocumab

sonanticuerposmonoclonaleshumanizadosqueseunenconlaPCSK9libre,loqueinterfiereensuuniónconlosreceptoresdeLDLy

conduceaunamenordegradacióndelreceptoryaumentoenlaeliminaciónhepáticadelaLDLdelacirculación,locualreducelaconcentraciónsérica

deLDLC(fig.37–5).

Figura37–5.

Regulacióndelasíntesis,reciclajeydegradacióndelreceptordeLDLenloshepatocitos.

Lasestatinasinhibenlasíntesisdecolesterolenelhepatocito.

Lasconcentracionesbajasdecolesterolenelhepatocitoconducenalaactivacióndelaproteínadeuniónconelelementoreguladordelesterol,lo

cualincrementalatranscripcióndealgunosgenesdelhepatocito,incluidos

LDLR

y

PCSK9

.EstoaumentalasíntesisdelosreceptoresdeLDL(LDLR)y

PCSK9.LamayordensidaddeLDLRenlamembranadelhepatocitointensificalaunióndelaspartículasLDLcirculantesyelcomplejoLDLRLDLentra

luegoalhepatocitoporendocitosis.ElcomplejoLDLRLDLsedisociaenelendosoma,dondeelLDLRsereciclaalamembranaplasmáticaylaLDL

entraalavíalisosómica,loqueconducealcatabolismodelapartículadeLDL.EnpresenciadePCSK9circulante,elcomplejoLDLRLDLPCSK9seretira

delamembranaplasmáticaporendocitosisyentraalavíalisosómicaparasudegradación.PocosoningúnLDLRsereciclanalamembranadel

hepatocito,loquereducelacapacidaddelhepatocitoparaunirseconLDL.Existenmutacionesconaumentodelafunciónen

PCSK9

queintensifican

suactividadycausanFH(véaseeltexto).Losanticuerpos(Ab)contraPCSK9bloqueansucapacidadparaunirseconelcomplejoLDLRLDL,loqueevita

ladegradacióndelLDLR.El

inclisirán

,unRNAdeinterferenciapequeño,actúamedianteelbloqueodelasíntesisdePCSK9.

En2021,laFDAaprobóunnuevoácidoribonucleicodeinterferencia(RNAi,

interferenceribonucleicacid

)terapéutico,

inclisirán

,queactúaenelácido

ribonucleicomensajero(mRNA,

messengerribonucleicacid

)dePCSK9yportantobloquealasíntesisdelaproteínaPCSK9(Wrightetal.,2021).Los

datoscombinadosdelestudioORION,detresestudiosdefaseIIORION,indicanque

inclisirán

puedesermásefectivoparareducirlosvaloresdeLDLC

queeltratamientomáximotoleradoconestatinasenpacientesdealtoriesgo.Lasinyeccionessubcutáneasdebajovolumende

inclisirán

produjeron

descensospersistentesenelLDLCyotroslípidosaterógenosdurantemásde180días,loqueindicaqueunrégimendeadministraciónsubcutánea

dosvecesalañopuedeserunrégimenposológicoviable,ademásunaadministraciónunavezalañotambiénpodríaserefectivaparareducirlas

concentracionesdeLDLC.Losefectosadversosfrecuentesde

inclisirán

incluyenreaccionesenelsitiodeinyección(8.2%encomparacióncon1.8%

conplacebo)ybronquitis(4.3%encomparacióncon2.7%conplacebo).

Absorción,distribución,metabolismoyexcreción

LosanticuerposinhibidoresdePCSK9seadministrancomoinyeccionessubcutáneascada2semanasounavezalmes,segúnladosisylaindicación.

Evolocumab

seinyectaendosisde140mgcada2semanasoendosisde420mgunavezalmes.Demanerasimilar,

alirocumab

seadministraenuna

inyecciónde75mgcada2semanaso300mgunavezalmes.ParaeltratamientodelaHoFH,

evolocumab

seadministraendosisde420mgunavezal

mesocada2semanas,mientrasque

alirocumab

seaplicaendosisde150mgunavezcada2semanas.Losrequerimientosdeadministracióny

almacenamientodeestosfármacossoninconvenientessisecomparanconlafacilidaddelasformasfarmacéuticasoralesdeotrosmedicamentos.El

inclisirán

estáindicadocomotratamientoauxiliaraladietayeltratamientomáximotoleradoconestatinasenadultosconHeFHoASCVDclínicaque

requierenunareducciónadicionaldelLDLC.Ladosisrecomendadaesde284mgen1.5mLaplicadacomoinyecciónsubcutáneaúnicainicialalos3

mesesydespuéscada6meses.El

inclisirán

puedealmacenarseatemperaturaambiental.

LaconcentraciónplasmáticadeLDLCpuedemedirse4a8semanasdespuésdeiniciareltratamientoconanticuerposodecambiarsudosis.Estos

anticuerposinhibenladisponibilidaddePCSK9durante2a3semanasdespuésdesuadministración(

1/2de11a20días),despuésdelocualla

concentracióndeLDLCempiezaaaumentar.Despuésdeunadosisinicialydelaadministraciónpor3meses,el

inclisirán

redujolaconcentración

séricadePCSK9encercadel75%y69%alos4y6meses,respectivamente.Despuésdeunasoladosisdeinclisirán,lareducciónenLDLCfueevidente

alos14díasysemantuvoencercadel53%deLDLCalos6meses.Secuentaconpocosdatosenindividuoscondañorenalohepáticograve,aunque

noesnecesarioajustarladosisdeanticuerposenpacientescondañoleve.Noserequierenajustesenladosisde

inclisirán

enpacientescondaño

renalleveagraveocondañohepáticoleveamoderado.

LosinhibidoresdePCKS9nodebenusarseenelembarazoporqueatraviesanlaplacenta.No

sesabeenquémedidasepresentaelfármacoenlalechehumana,porloquenoserecomiendasuusodurantelalactancia.

Efectosterapéuticos

LosefectosdelosinhibidoresdePCSK9soncomplementariosalosdelasestatinas.Mientrasquelasestatinasinterfierenconlaproducciónde

colesterolyestimulanlaproduccióndereceptoresdeLDL,losinhibidoresdePCSK9permitenquehayamásreceptoresparaLDLdisponiblesenla

superficiedeloshepatocitos.LosinhibidoresdePCSK9reducenelLDLCenformadependientedeladosishastaen70%cuandoseusanen

monoterapiaohastaen60%enpacientesqueyarecibentratamientoconestatinas.Lasindicacionesyaprobacionesdeestosfármacosvaríandeun

paísaotro.Enlaactualidad,losinhibidoresdePCSK9notienenaprobacióndelaFDAparaeltratamientodelasdislipidemiasenpacientes

intolerantesalasestatinassinASCVDconocida,aunqueseusanenestapoblaciónenotraspartesdelmundo.EntrelospacientesconASCVD

diagnosticadayLDLCde70mg/100mLomásapesardeltratamientoconestatinasdeintensidadmoderadaaalta,laadiciónde

evolocumab

redujo

máselriesgodeeventosdeASCVD,peronodemuerte,enelestudioFOURIER(Sabatineetal.,2017).Seobtuvieronresultadossimilarescon

alirocumab

enelestudioODISSEYOUTCOMES(Schwartzetal.,2018).DebidoalaltocostodeltratamientoconinhibidoresdePCSK9frenteal

tratamientorelativamentebaratoconestatinas,losestudiospublicadosderentabilidadconcluyeronqueestosfármacossolosonrentablesen

poblacionesdepacientesconriesgomuyalto(Fonarowetal.,2019;Grundyetal.,2019).Hoyendía,debidoaestosanálisis,serecomiendael

tratamientoconlasdosismáximastoleradasdeestatinaso

ezetimiba

,oambas,antesdeiniciarlosinhibidoresdePCSK9.

Efectosadversoseinteraccionesfarmacológicas

Variosestudiosclínicoshanidentificadounpequeño(<1%)riesgodeefectosneurocognitivosenpacientestratadosconanticuerposinhibidoresde

PCSK9encomparaciónconplacebo.Hayestudiosadicionalesenprocesoparacomprendermejorlosefectosneurocognitivosalargoplazodeestos

fármacos,siesquelostiene.Adiferenciadeotrosfármacosusadosparatratarlasdislipidemias,losinhibidoresdePCSK9noparecenaumentarde

manerasustancialelriesgodemiopatíascuandoseusanenmonoterapiaoencombinaciónconestatinas.Comoocurreconotrosanticuerpos

monoclonales,elriesgodeinfecciones,incluidasrinofaringitis,infeccionesurinariaseinfeccionesenlasvíasrespiratoriasaltas,aumentaunpoco.

Lasreaccionesenelsitiodeinyecciónsonelefectoadversomásfrecuentedelosanticuerpose

inclisirán

,aunqueestoocurreenmenosde10%delos

pacientes.NoexisteninteraccionesfarmacológicasconocidasconlosinhibidoresdePCSK9.

Inhibidordelatransferenciamicrosómicadetriglicéridos

Lomitapida

Mecanismodeacción

Elmesilatode

lomitapida

eselprimerfármacoqueactúaporinhibicióndelaMTP,queesesencialparalatransferenciaintracelulardelostriglicéridos

hacialaslipoproteínasricasentriglicéridos,loqueinhibelaformacióndelasVLDLenloshepatocitosylosquilomicronesenlascélulasepiteliales

intestinales.

Absorción,distribución,metabolismoyexcreción

La

lomitapida

seadministraconaguaysinalimento(oalmenos2hdespuésdelacomidadelanoche)porquesuadministraciónconalimentopuede

elevarelriesgodeefectosadversosgastrointestinales.EstefármacosemetabolizamedianteCYP3A4yestácontraindicadojuntoconinhibidoresde

CYP3A4.

Efectosterapéuticos

La

lomitapida

estáaprobadaporlaFDAcomotratamientoauxiliaraladietaparareducirlaconcentracióndeLDLC,elcolesteroltotal,laapoBylas

lipoproteínasnoHDLenpacientesconHoFH.ReduceelLDLChastaen50%ydebeusarseencombinaciónconelrégimenmáximotoleradode

estatinas.Ladosisoralinicialrecomendada(5mg/día)seincrementaenintervalosde4semanashastaunadosismáximade60mgaldía.Todavíase

desconocenlosefectoscardiovascularesalargoplazodela

lomitapida

Efectosadversoseinteraccionesfarmacológicas

Losefectosadversosinformadosincluyendiarreasignificativa,vómitoydolorabdominalenlamayoríadelospacientes.Unadietabajaengrasa

estrictapuedemejorarlatolerabilidad.Tambiénexistenpreocupacionesseriassobrelahepatotoxicidadyesteatosishepática.Enestudiosclínicos,

casi35%delospacientestuvoelevacionesdeALToaspartatoaminotransferasahastamásdetresvecesellímitesuperiornormal.La

lomitapida

tambiénaumentalagrasahepática,conosinincrementosconcurrentesenlastransaminasas.Estefármacoseusabajola

RiskEvaluationand

MitigationStrategy

delaFDAdebidoasuperfildeefectoscolateralespreocupante.La

lomitapida

puedeserembriotóxicaylasmujeresconcapacidad

reproductivadebentenerunapruebadeembarazonegativaantesdeiniciareltratamientoyusaranticoncepciónefectivaduranteelmismo.

InhibidordelaATPcitratoliasa

Ácidobempedoico

El

ácidobempedoico

,unácidodicarboxílico,esunanuevaclasedefármacoreductoradelcolesterolaprobadaporlaFDAen2020queactúaalinhibir

labiosíntesisdecolesterol

denovo

enloshepatocitos.SumecanismodeaccióncomplementaalasestatinasyotrosfármacosquereducenelLDLC.

EstefármacoestáaprobadocomoadjuntoaladietayeltratamientomáximotoleradoconestatinasparadisminuiraúnmáselLDLCenpacientescon

HeFHoASCVDestablecida.Unacombinaciónendosisfijasde

ácidobempedoico

y

ezetimiba

estáaprobadaparalamismaindicación.El

ácido

bempedoico

tambiéntieneaplicaciónenpacientesintolerantesalaestatina.

Mecanismodeacción

El

ácidobempedoico

actúabloqueandolaACL,laenzimacitoplásmicaqueconvierteelcitratoenoxalacetatoyacetilCoA.Enlabiosíntesis

denovo

de

colesterol,laacetilCoAseconvierteenHMGCoA,queeselsustratodelaHMGCoAreductasa,elobjetivofarmacológicodelasestatinas(fig.37–4).El

ácidobempedoico

esunprofármacoquesemetabolizahastaelfármacoactivo,elácidobempedoicoCoA,medianteunaenzimacitosólicadel

hepatocito,laacilCoAsintasa1decadenamuylarga.ElácidobempedoicoCoAesuninhibidorcompetitivodelaACLyasíreducelasíntesishepática

denovo

decolesterolaldisminuirelflujodeacetilCoAhacialaHMGCoAreductasa.Portanto,losefectosreductoresdelcolesteroldel

ácido

bempedoico

sonaditivosalosdelasestatinas.

Absorción,distribución,metabolismoyexcreción

El

ácidobempedoico

seadministraporvíaoralunavezaldía(180mg),igualquelacombinaciónde

ácidobempedoico

y

ezetimiba

(180mgy10mg,

respectivamente).Tantoelprofármacocomoelmetabolitoactivodel

ácidobempedoico

sedesactivanmedianteUGT2B7hastaconjugados

glucurónidos,queluegoseexcretanenlaorina(70%)medianteeltransportadorrenalOAT2.El

ácidobempedoico

ejerceunainhibicióndébilsobre

OATB1B1,OAT1B3,OAT2yOAT3.ElmetabolitoglucurónidoessustratodeOAT3yesuninhibidordébildeOATB1B1yOAT1B3.La

1/2deeliminación

esde21±11hylasconcentracionesenestadodeequilibriosealcanzandespuésde7díasdetratamiento.

Efectosterapéuticos

El

ácidobempedoico

estáaprobadoporlaFDAparaeltratamientodeadultosconHeFHoASCVDestablecidasquenecesitanunareducciónadicional

deLDLC.Comoconlasestatinas,lasíntesisintrahepáticareducidadelcolesterolconduceaunincrementoenlosreceptoresdeLDLexpresadosen

lasmembranasdelhepatocito,loqueaumentalacaptaciónycatabolismodepartículasdeLDLyunareducciónconsecuenteenlaconcentración

sanguíneadeeste.Lamonoterapiacon

ácidobempedoico

ocasionadescensode15%a25%enelLDLC,menorqueconlasestatinas.Encombinación

con

ezetimiba

,lareducciónescercanaa30%yeltratamientotripleconunaestatinaloreduceen65%.LareducciónenelHDLCconel

ácido

bempedoico

suelesercercanaa5%.

Efectosadversoseinteraccionesfarmacológicas

Eltratamientocon

ácidobempedoico

serelacionaconhiperuricemia(secreequesedebealacompetenciaporOAT2enelriñón),loquepuedeelevar

elriesgodegota.Otrosefectosadversosincluyenroturastendinosasyaumentodelacreatinacinasa,lacreatininaylastransaminasashepáticas.

Debidoalasinteraccionesfarmacológicasquepuedenaumentarelriesgodemiopatía,el

ácidobempedoico

noseusacondosisde

simvastatina

mayoresde20mg/díaodosisde

rosuvastatina

mayoresde40mg/día.ComolaACLesunaenzimaesencialparalasíntesisdelípidosycolesterol,el

ácidobempedoico

puedecausardañoalfeto.

Inhibidordelaproteína3semejanteaangiopoyetina

Evinacumabdgnb

Mecanismodeacción

Evinacumabdgnb

esunanticuerpomonoclonalhumanorecombinantequeseuneeinhibealaproteína3semejantealaangiopoyetina(ANGPTL3,

angiopoietinlikeprotein3

).LaANGPTL3esunmiembrodelafamiliadeproteínassemejantesalaangiopoyetinaqueseexpresasobretodoenel

hígadoyparticipaenlaregulacióndelmetabolismolipídicoalinhibirlaLPLylalipasaendotelial(EL,

endotheliallipase

).Lainhibiciónqueejerce

evinacumabdgnb

enlaANGPTL3conducealareduccióndelLDLC,HDLCylostriglicéridos.

Evinacumabdgnb

reduceelLDLCdemanera

independientedelapresenciadelosreceptoresdeLDLporquefomentaelprocesamientoyeliminacióndeVLDLantesdelaformacióndeLDL.El

bloqueoqueejerceel

evinacumabdgnb

deANGPTL3reducelostriglicéridosyelHDLC,rescatandolasactividadesdelaLPLylalipasaendotelial,

respectivamente.

Absorción,distribución,metabolismoyexcreción

Ladosisrecomendadaesde15mg/kg,administradaporvíaintravenosadurante60mincada4semanas.Todavíasedesconocelavíaexactaporlaque

evinacumabdgnb

semetaboliza.ComoanticuerpomonoclonalhumanoIgG4,seesperaqueel

evinacumabdgnb

sedegradaenpequeñospéptidosy

aminoácidosporlasvíascatabólicasdelamismamaneraquelasinmunoglobulinasG(IgG)endógenas.La

1/2deeliminaciónestáenfuncióndela

concentraciónséricade

evinacumabdgnb

ynoesunaconstante.Conbaseenunanálisisfarmacocinéticopoblacional,lamedianadeltiempopara

quelasconcentracionesséricasde

evinacumabdgnb

disminuyanpordebajodellímitedecuantificaciónesde19semanasdespuésdelaúltimadosis

enestadodeequilibrio.

Efectosterapéuticos

En2021,el

evinacumab

fueaprobadoporlaFDAcomoadiciónalosfármacosreductoresdelípidosyladietaparapacientesconHoFH.Suseguridady

efectividadnosehanconfirmadoenpacientesconotrasformasdehipercolesterolemia,incluidalaHeFH.Enunestudioclínicoconasignaciónalazar

evinacumab

redujoelLDLCen50%,enpromedio,despuésde24semanas.Elestudiosellevóacaboen65pacientesconHoFHqueteníanunrégimen

defondoconotrosfármacosreductoresdelípidos,incluidasestatinasenladosismáximatolerada,

ezetimiba

,anticuerposinhibidoresdePCSK9,

lomitapida

yaféresisdelipoproteína.

Efectosadversoseinteraccionesfarmacológicas

Losprincipalesefectosadversosincluyenreaccionesdehipersensibilidadgravesytoxicidadembriofetal.Portanto,el

evinacumab

está

contraindicadoenelembarazoyenpacientesconantecedentedealergiasa

evinacumab

.Lasreaccionesadversasfrecuentes(≥5%)fueron

rinofaringitis,enfermedadseudogripal,mareo,rinorreaynáusea.Nosehandocumentadointeraccionesfarmacológicas.

DESARROLLOSFUTUROSENELTRATAMIENTODELASDISLIPIDEMIAS

LaFHeslaenfermedadcardiovascularhereditariamásfrecuenteyserelacionadeformasignificativaconmorbilidadyreduccióndelaesperanzade

vida.Durantemuchosañossehaobservadoquelasmutacionesheredadasengenesespecíficosimportantesparalafunciónycatabolismonormales

delosreceptoresdeLDLdanorigenalaFH,incluidaslasmutacionesconpérdidadefunciónenelgen

LDLR

ymutacionesconaumentodefunciónen

elgen

PCSK9

.Lacomprensióndelassecuelasfisiopatológicasdeestasmutacioneshaproporcionadoinformaciónvaliosaquediolugaralainvención

defármacosqueactúanenpasosclaveyportantorestauran,almenosenparte,lasconcentracionesnormalesdeLDLCyreducenenforma

significativaelriesgocardiovasculardeindividuosqueportanestosgenesmutados.AdemásdeestascausasmonógenasdeFH,laevidenciade

estudiosagranescaladesecuenciadelexomacompletohademostradoquelaFHylosriesgoscardiovascularesrelacionadostambiénpuedenser

resultadodelosefectosagregadosdemuchosalelosdeefectopequeño.Podríaserposibledesarrollarcalificacionesderiesgopoligénicoquepuedan

predecirelriesgocardiovascularmuchoantesdequeseanmensurableslosfenotiposclínicos,comolosvaloresanormalesdeLDLC.Aliniciarla

prevenciónprimariaapropiadaconbaseenelanálisisgenéticoaunatempranaedadenlospacientesconFH,existelaesperanzadequeestas

personaspuedanreducirenformasignificativasuriesgodeenfermedadateroescleróticaprematura.Además,elusodeladetecciónencascadapara

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CAPÍTULO37:Tratamientofarmacológicoparadislipidemias,NataliaRuizNegrón;DonaldK.Blumenthal

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CAPÍTULO 37: Tratamiento farmacológico para dislipidemias

INTRODUCCIÓN

ABREVIATURAS

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Lipoproteína (a)

VALORACIÓN DEL RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR ATEROESCLERÓTICA

TRATAMIENTO CON ESTATINAS

FARMACOTERAPIA SIN ESTATINAS

Inhibidor de la absorción del colesterol