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BIOLOGÍA CELULAR
ESTRUCTURA Y FUNCION DE LA MEMBRANA PLÁSMICA
Movimiento de solutos a través de las membranas celulares
Básicamente,
existen dos medios para el movimiento de sustancias a través de una
membrana: pasivamente por difusión, o activamente por un proceso de transporte
acoplado a la energía. Ambos tipos de movimientos conducen al flujo neto de un
ion o compuesto en particular. El término flujo neto indica que el movimiento de la
sustancia hacia la célula (afluencia) y fuera de la célula (eflujo) no está equilibrado,
sino que uno excede al otro.
Se conocen cuatro procesos diferentes por los cuales las sustancias se mueven a
través de las membranas: difusión simple a través de la bicapa lipídica; difusión
simple a través de un canal acuoso revestido de proteína; difusión facilitada por un
transportador de proteínas, y el transporte activo, que requiere una “bomba” de
proteínas, impulsadas por energía, capaz de mover sustancias contra el gradiente
de concentración.
Cuatro mecanismos básicos por los cuales las
moléculas de soluto se mueven a través de las
membranas. Los tamaños relativos de las
letras indican las direcciones de los
gradientes de concentración. a ) Difusión
simple a través de la bicapa, que siempre
procede de una concentración alta a una
baja. b) Difusión simple a través de un
canal acuoso formado dentro de una
proteína de membrana integral, o un
grupo de tales proteínas. Como en a), el
movimiento siempre es hacia abajo de un
gradiente de concentración. c) Difusión
facilitada en la que las moléculas de soluto
se unen específicamente a un portador de
proteína de membrana (un transportador
facilitador). Como en a) y b), el movimiento
siempre es de la alta a la baja concentración.
d) Transporte activo por medio de un
transportador de proteínas, con un sitio de
enlace específico que experimenta un
cambio en afinidad, potenciado por la
energía liberada en un proceso exergónico
como la hidrólisis del ATP. El movimiento
ocurre contra el gradiente de concentración.
e) Ejemplos de cada tipo de mecanismo como
ocurre en la membrana de un eritrocito.
Energética del movimiento de solutos
La difusión es un proceso espontáneo en el que una sustancia se mueve desde una
región de alta concentración a una región de baja concentración, hasta que al final
se elimina la diferencia de concentración entre las dos regiones.
Formación de un gradiente electroquímico
Si el soluto es un electrólito (una especie cargada), también se debe considerar la
diferencia de carga global entre los dos compartimientos. Como resultado de la
repulsión mutua de iones de cargas similares, es termodinámicamente
desfavorable que un electrólito se mueva a través de una membrana de un
compartimiento a otro que tenga una carga neta del mismo signo. Por el contrario,
si la carga del electrólito es opuesta en signo a la del compartimiento en que se
está moviendo, el proceso se favorece termodinámicamente. Cuanto mayor sea la
diferencia de carga (la diferencia de potencial o voltaje) entre los dos
compartimientos, mayor será la diferencia en la energía libre
. Por tanto,
la
tendencia de un electrólito a difundirse entre dos compartimientos depende de
dos gradientes: un gradiente químico, determinado por la diferencia de
concentración de la sustancia entre los dos compartimientos, y el gradiente de
potencial eléctrico, determinado por la diferencia de carga. Juntas, estas
diferencias se combinan para formar un gradiente electroquímico.
Difusión a través de la bicapa lipídica
La membrana plasmática es una barrera permeable selectiva que permite el paso
de soluto por varios mecanismos, incluida la difusión simple a través de la bicapa
lipídica. La difusión es un proceso independiente de la energía en el que un soluto
desciende un gradiente electroquímico, y disipa la energía libre almacenada en el
gradiente
. Los solutos inorgánicos pequeños como
el O2, CO2 y H2O penetran
fácilmente en la bicapa lipídica, al igual que los solutos con alta solubilidad en
lípidos
. Los
iones y las soluciones orgánicas polares, como azúcares y aminoácidos,
requieren transportadores especiales para entrar o salir de la célula.
Difusión de sustancias a través de membranas
Se deben cumplir dos requisitos antes de que un no electrólito se pueda difundir
pasivamente a través de una membrana plasmática. La sustancia debe estar
presente a mayor concentración en un lado de la membrana que el otro, y la
membrana debe ser permeable a la sustancia. Una membrana puede ser permeable
a un soluto dado, ya sea 1) porque ese soluto puede pasar directamente a través de
la bicapa lipídica, o 2) porque ese soluto puede atravesar un poro acuoso que
abarca la membrana.
La hormona vasopresina, que estimula la retención de agua por los conductos
colectores del riñón, actúa por medio de una de estas proteínas (AQP2). Algunos
casos del trastorno hereditario diabetes insípida nefrogénica congénita se originan
a partir de mutaciones en este canal de acuaporina. Las personas que padecen esta
enfermedad excretan grandes cantidades de orina, porque sus riñones no
responden a la vasopresina.
La difusión de iones a través de membranas
La bicapa lipídica que constituye el núcleo de las membranas biológicas es
altamente impermeable a las sustancias cargadas, incluidos los iones pequeños
como Na , K , Ca2 y Cl. Sin embargo, el movimiento rápido (conductancia) de estos
iones a través de las membranas realiza un papel crítico en muchas actividades
celulares, que comprenden la formación y propagación de un impulso nervioso,
secreción de sustancias en el espacio extracelular, contracción muscular,
regulación del volumen celular, y la apertura de los poros estomáticos en las hojas
de las plantas.
En la actualidad los biólogos han identificado una variedad desconcertante de
canales iónicos, cada uno formado por proteínas integrales de membrana que
encierran un poro acuoso central. Como era de esperar, las mutaciones en los
genes que codifican los canales iónicos pueden conducir a muchas enfermedades
graves (consúltese tabla 1 de “La perspectiva humana”, Perspectiva humana).
La mayoría de los canales de iones son altamente selectivos, al permitir que solo
un tipo particular de iones pase a través del poro. Como ocurre con la fusión pasiva
de otros tipos de solutos a través de las membranas, la difusión de iones a través
de un canal siempre es descendente; es decir, desde un estado de energía superior
a un estado de energía inferior. La mayoría de los canales iónicos que se han
identificado pueden existir en una configuración abierta o cerrada; se dice que
dichos canales son de compuerta. La apertura y el cierre de las compuertas están
sujetos a una regulación fisiológica compleja y se pueden inducir por una variedad
de factores, en dependencia del canal particular
. Se distinguen tres categorías
principales de canales con compuerta:
- Canales activados por voltaje, cuyo estado conformacional depende de la
diferencia en la carga iónica en ambos lados de la membrana.
- Canales activados por ligandos, cuyo estado conformacional depende del enlace
de una molécula específica (el ligando), que normalmente no es el soluto que pasa
a través del canal. Algunos canales activados por ligandos se abren (o se cierran)
después de la unión de una molécula a la superficie externa del canal; otros se
abren (o se cierran) después de la unión de un ligando a la superficie interna del
canal. Por ejemplo, los neurotransmisores, como la acetilcolina, actúan sobre la
superficie externa de ciertos canales de cationes, mientras que los nucleótidos
cíclicos, como el cAMP, actúan sobre la superficie interna de ciertos canales de
iones de calcio.
- Canales de compuerta mecánica cuyo estado conformacional depende de las
fuerzas mecánicas (p. ej., tensión de estiramiento) que se aplican a la membrana.
Por ejemplo, los miembros de una familia de canales de cationes se abren mediante
los movimientos de los estereocilios (véase figura 9– 46) en las células ciliadas del
oído interno, en respuesta al sonido o los movimientos de la cabeza.
Estructura tridimensional del canal bacteriano KcsA y la selección de iones K. Este
canal de iones K+ consta de cuatro subunidades, dos de las cuales se muestran
aquí. Cada subunidad está compuesta de hélices M1 y M2 unidas por un segmento
P (poro) que consiste en una hélice corta y una porción no helicoidal, que recubre
el canal a través del cual pasan los iones. Una porción de el filtro de cada segmento
P contiene un pentapéptido conservado (GYGVT) cuyos residuos recubren
selectividad que filtra los iones K. Los átomos de oxígeno de los grupos carbonilo
de estos residuos se proyectan en el canal donde pueden interactuar
selectivamente con los iones K+ (indicados por los objetos de malla roja) dentro
del filtro.
El canal KcsA consta de cuatro subunidades , dos
de las cuales se muestran en la figura 4–39. Se
considera que cada subunidad de la figura 4– 39
contiene dos hélices que abarcan la membrana
(M1 y M2) y una región de poro (P) en el
extremo extracelular del canal. La P consiste en
una hélice de poro corto que se extiende
aproximadamente un tercio del ancho del canal,
y un bucle no helicoidal (color marrón claro en
la figura 4–39) que forma el revestimiento de
un filtro de selectividad estrecho, llamado así
por su función de permitir solo el paso de iones
K.
Las subunidades de los canales de Kv eucariotas
contienen seis hélices asociadas a la membrana
llamadas S1-S , que se muestran en dos
dimensiones en la figura 4–41. Estas
seis hélices
se pueden agrupar en dos dominios funcionales
distintos:
- Un dominio poro, contiene un filtro de selectividad que permite el paso selectivo
de iones K.
- Un dominio sensor de voltaje que detectan el voltaje a través de la membrana
plasmática (como se explica más adelante).
Para comprender la inactivación del canal tenemos que considerar una porción
adicional de un canal Kv, además de los dos dominios transmembrana discutidos
anteriormente; la inactivación del canal se logra mediante el movimiento de un
péptido de inactivación pequeño, que cuelga de la porción citoplásmica de la
proteína.
Transporte activo
Las diferencias en la concentración de los principales iones entre el exterior y el
interior de una célula de mamífero típica se muestran en la tabla 4–3. La capacidad
de una célula para generar tales gradientes elevados de concentración a través de
su membrana plasmática no se puede producir por difusión simple o facilitada. Por
el contrario, estos gradientes deben generarse mediante transporte activo.
Al igual que la difusión facilitada,
el transporte activo depende de proteínas
integrales de membrana que se unen selectivamente a un soluto particular y lo
mueven a través de la membrana en un proceso impulsado por cambios en la
conformación de la proteína. Sin embargo, a diferencia de la difusión facilitada, el
movimiento de un soluto contra un gradiente requiere la entrada acoplada de
energía. En consecuencia, el movimiento endergónico de iones u otros solutos a
través de la membrana contra un gradiente de concentración se acopla a un
proceso exergónico, como la hidrólisis del ATP, la absorbancia de la luz, el
transporte de electrones, o el flujo de otras sustancias por sus gradientes. Las
proteínas que llevan a cabo el transporte activo a menudo se denominan “bombas”.
Transporte activo primario: transporte de acoplamiento a la hidrólisis del ATP
El transporte activo impulsa el movimiento de iones en una sola dirección. La
Na+/K+-ATPasa es la responsable del gran exceso de iones Na+ fuera de la célula
y del gran exceso de iones K+ dentro de la célula. Las cargas positivas portadas por
estos dos cationes se equilibran mediante cargas negativas portadas por diversos
aniones, de modo que los compartimientos extracelular e intracelular son, en su
mayor parte, eléctricamente neutros.
Los iones Cl– están presentes a mayor concentración fuera de las células, donde
equilibran los iones Na+ extracelulares. La abundancia de iones K+ intracelulares
se equilibra principalmente por el exceso de cargas negativas que portan las
proteínas y los ácidos nucleicos.
La relación Na+:K+ bombeada por la Na+/K+-ATPasa no es 1:1, sino 3:2. En otras
palabras,
por cada ATP hidrolizado, se bombean tres iones de sodio a medida que
se bombean dos iones de potasio. A causa de esta relación de bombeo, la Na+/K+-
ATPasa es electrogénica, lo que significa que contribuye directamente a la
separación de cargas a través la membrana. La Na+/K+-ATPasa es un ejemplo de
bomba de iones tipo P. La “P” significa fosforilación, lo que indica que durante el
ciclo de bombeo la hidrólisis del ATP conduce a la transferencia del grupo fosfato
liberado hacia un residuo de ácido aspártico de la proteína de transporte.
Debido a que requieren cambios conformacionales complejos, estas bombas de
transporte activo mueven iones a través de las membranas a velocidades que son
varios órdenes de magnitud más bajas que su flujo a través de los canales iónicos.
La bomba de sodio-potasio se encuentra solo en las células animales. Se piensa que
esta proteína evolucionó en los animales primitivos como medio principal de
mantener el volumen celular, y como mecanismo para generar los pronunciados
gradientes de Na+ y K+ que desempeñan un papel clave en la formación de
impulsos en las células nerviosas y musculares
. Estos mismos gradientes iónicos
se
usan en células no excitables para impulsar el movimiento de otros solutos.
La bomba de tipo P mejor estudiada es la Ca2+-ATPasa. La bomba de calcio está
presente en las membranas del retículo endoplásmico, donde transporta
activamente los iones de calcio del citosol hacia la luz de este organelo.
El revestimiento epitelial del estómago también contiene una bomba de tipo P, la
H+/K+-ATPasa, que secreta una solución de ácido concentrado (hasta 0.16 N HCl)
en la cámara del estómago.
A diferencia de las bombas de tipo P, las bombas de tipo V utilizan la energía del
ATP sin formar una proteína fosforilada intermedia. Por ejemplo, una bomba de
tipo V en las membranas plasmáticas de los túbulos renales ayuda a mantener el
equilibrio ácido-base del cuerpo, al secretar protones en la orina en formación.
Transporte activo secundario (o cotransporte): acoplamiento del
transporte activo con los gradientes iónicos existentes
El establecimiento de gradientes de concentración como los de Na+, K+ y H+
proporciona un medio por el cual se puede almacenar energía libre en una célula.
La energía potencial almacenada en los gradientes iónicos es utilizada por una
célula de diversas maneras para realizar trabajo, incluido el transporte de otros
solutos. Considérese la actividad fisiológica del intestino. Dentro de su lumen, las
enzimas hidrolizan polisacáridos de alto peso molecular en azúcares simples, que
absorben las células epiteliales que recubren el intestino.
también desempeñan un papel clave en el reclutamiento de numerosas proteínas
involucradas en otros aspectos del tráfico de membranas, incluidas las proteínas
motoras que mueven las vesículas membranosas a través del citoplasma
- Acoplamiento de vesículas en el compartimiento blanco . En algún momento
durante el proceso que conduce a la fusión de vesículas, las membranas de la
vesícula y el compartimiento objetivo entran en contacto íntimo entre sí como
resultado de una interacción entre las regiones citosólicas de las proteínas
integrales de las dos membranas. Las proteínas clave que participan en estas
interacciones se llaman SNARE, v-SNARE, que se incorporan a las membranas de
las vesículas de transporte durante la gemación, y t-SNARE, que se localizan en las
membranas de los compartimientos blanco.
- Fusión entre las vesículas y las membranas objetivo.
La capacidad de fusión de una vesícula y una membrana blanco particular está
determinada por la combinación específica de proteínas que interactúan, que
incluyen proteínas de anclaje, Rab y SNARE que pueden ensamblarse en ese sitio
en la célula. En conjunto, estas interacciones múltiples entre varios tipos de
proteínas proporcionan un alto nivel de especificidad, asegurando que cada
compartimiento de membrana pueda ser reconocido de forma selectiva.
Exocitosis
La fusión de una vesícula secretora o gránulo secretor con la membrana plasmática
y posterior descarga de su contenido se llama exocitosis.
Endocitosis
La vía endocítica,
en la que los segmentos de la membrana plasmática se invaginan
para formar vesículas citoplásmicas que se transportan al interior de la célula.
La endocitosis
es un proceso principalmente por el cual la célula internaliza
receptores de superficie celular y ligandos extracelulares unidos. La fagocitosis
describe la absorción de material particulado. La endocitosis se puede dividir
ampliamente en dos categorías: endocitosis en fase masiva y endocitosis mediada
por receptor.
La endocitosis a gran escala (también conocida como pinocitosis) es la captación
no específica de fluidos extracelulares. Cualquier molécula, grande o pequeña, que
esté presente en el fluido encerrado también ingresa a la célula. La endocitosis a
gran escala también elimina partes de la membrana plasmática y puede funcionar
principalmente en el reciclado de la membrana entre la superficie celular y los
compartimientos interiores.
Por el contrario, la endocitosis mediada por receptor (RME, receptor-mediated
endocytosis), que también se denomina endocitosis mediada por clatrina, provoca
la captación de macromoléculas extracelulares específicas (ligandos) después de
su unión a los receptores en la superficie externa de la membrana plasmática.
Endocitosis mediada por receptores y el papel de los hoyos recubiertos
La endocitosis mediada por receptor proporciona un medio para la captación
selectiva y eficiente de macromoléculas que pueden estar presentes a
concentraciones relativamente bajas en el fluido extracelular. Las células tienen
receptores para la captación de muchos tipos diferentes de ligandos, incluyendo
hormonas, factores de crecimiento, enzimas y proteínas transmitidas por la sangre
que transportan ciertos nutrientes. Las sustancias que entran en una célula
mediante clatrina-mediada RME se unen a receptores que se acumulan en
dominios especializados de la membrana plasmática, conocidos como hoyos
recubiertos.
La dinamina es una proteína grande unida a GTP que se requiere para la fisión de
la vesícula de la membrana sobre la que se forma .
Fagocitosis
La fagocitosis (“alimentación de las células”) se lleva a cabo de forma extensiva por
algunos tipos de células especializadas para la captación de partículas
relativamente grandes (>0.5 μm de diámetro) del entorno
. En la mayoría de los
animales,
la fagocitosis es un mecanismo de protección más que un modo de
alimentación. Los mamíferos poseen una variedad de fagocitos “profesionales”,
incluidos macrófagos y neutrófilos, que deambulan a través de la sangre y los
tejidos fagocitando a los organismos invasores, células muertas y dañadas, y
desechos. Estos materiales son reconocidos y unidos por receptores en la
superficie del fagocito antes de captarlos. Una vez dentro del fagocito, los
microorganismos pueden ser destruidos por enzimas lisosomales o por radicales
libres de oxígeno generados dentro del lumen del fagosoma.
SEÑALIZACIÓN CELULAR Y TRANSDUCCIÓN DE SENAL
Fosforilación de proteína-tirosina como un mecanismo para la
transducción de señal
Las proteína-tirosina cinasas son enzimas que fosforilan residuos específicos de
tirosina en sustratos proteicos. Estas cinasas están involucradas en la regulación
del crecimiento, la división, la diferenciación, la supervivencia, la fijación a la
matriz extracelular y la migración celular. La expresión de proteína-tirosina
cinasas mutantes que no se regulan y están activas de manera continua pueden
conducir a una división celular descontrolada y el desarrollo de cáncer
. Las
proteína-tirosina cinasas se pueden dividir en dos grupos: receptor proteína-
tirosina cinasas (RTK, receptor protein-tyrosine kinases), son proteínas integrales
de membrana que contienen una sola hélice transmembrana y un dominio de
unión a ligando extracelular, y un no receptor (o citoplasmático) proteína-tirosina
cinasas. Los RTK se activan directamente por los factores de crecimiento y
diferenciación extracelular como el factor de crecimiento epidérmico (EGF,
Activación de la proteína cinasa
Los sitios de autofosforilación en los RTK pueden desempeñar dos funciones
diferentes: pueden regular la actividad cinasa del receptor o servir como sitios de
unión para moléculas de señalización citoplásmica.
Interacciones proteína-proteína dependiente de fosfotirosina
Las proteínas de señalización son capaces de asociarse con los receptores
proteína-tirosina cinasa activados, debido a que algunas proteínas contienen
dominios que enlazan específicamente residuos de tirosina fosforilados
. Los
dominios de unión pTir mejor estudiados son el dominio Src-homología 2 (SH2,
Src-homology 2) y el dominio de unión a fosfotirosina (PTB,
phosphotyrosinebinding).
Median una gran cantidad de interacciones proteína-proteína dependiente de la
fosforilación. Estas interacciones ocurren después de la fosforilación de residuos
específicos de tirosina. La especificidad de las interacciones está determinada por
la secuencia de aminoácidos adyacentes inmediatamente a los residuos de tirosina
fosforilados. Los dominios PTB se descubrieron recientemente. Pueden unirse a
residuos de tirosina fosforilada que generalmente están presentes como parte de
un motivo asparagina-prolina-X-tirosina (Asn-Pro-X-Tir).
Activación de las vías de señalización corriente abajo
Se pueden distinguir varios grupos de proteína de señalización, los cuales pueden
interactuar con RTK activados, incluyendo proteínas adaptadoras y de andamiaje,
factores de transcripción y enzimas.
Una diversidad de proteínas de señalización. Las células contienen numerosas
proteínas condominios SH2 o PTB que se unen a residuos de tirosina fosforilados.
a) Las proteínas adaptadoras, como Grb2, funcionan como un enlace entre otras
proteínas.
b) La proteína de acoplamiento IRS contiene un dominio PTB que le permite unirse
al receptor activado. Una vez unidos, los residuos de tirosina en la proteína de
acoplamiento son fosforilados por el receptor
. Estos
residuos fosforilados
funcionan como sitios de unión para otras proteínas de señalización .
c) Ciertos factores de transcripción se unen a RTK activados, un evento que
conduce a la fosforilación y activación del factor de transcripción y su
translocación al núcleo. Los miembros de la familia STAT de factores de
transcripción se activan de esta manera.
d) Se activa una amplia gama de enzimas de señalización después de unirse a RTK
desactivado. En el caso que se representa aquí, una fosfolipasa (PLC-γ), una cinasa
lipídica (PI3K) y una proteína-tirosina fosfatasa (Shp2) se han unido a sitios de
fosfotirosina en el receptor.
Las proteínas adaptadoras y de andamiaje funcionan como enlazadores que
permiten que dos o más proteínas de señalización se unan como parte de un
complejo de señalización.
Las
enzimas de señalización incluyen proteínas cinasas, proteínas fosfatasas,
cinasas lipídicas, fosfolipasas y proteínas activadoras de GTPasa. Cuando están
equipadas
con dominios SH2, estas enzimas se asocian con RTK activadas y
cambian directa o indirectamente como consecuencia de esta asociación. Se han
identificado tres mecanismos generales mediante los cuales estas enzimas se
activan después de su asociación con un receptor. Las enzimas pueden activarse
simplemente como resultado de la translocación a la membrana, lo que los coloca
muy cerca de sus sustratos. Las enzimas también se pueden activar a través de un
mecanismo alostérico (Separación de las vías anabólica y catabólica), en el que la
unión a fosfotirosina da como resultado un cambio conformacional en el dominio
SH2 que provoca un cambio conformacional en el dominio catalítico, lo que resulta
en una variación en la actividad catalítica. Por último, las enzimas pueden ser
reguladas directamente por fosforilación. Como se describirá a continuación, las
proteínas de señalización se asocian con los RTK activados e inician cascadas de
eventos que conducen a los cambios bioquímicos que se requieren para responder
a la presencia de moléculas mensajeras extracelulares.
Terminación de la respuesta
De modo general la transducción de señales por RTK termina con la
internalización del receptor, principalmente a través de endocitosis mediada por
clatrina. Las ligasas ubiquitina (más notablemente, las de la familia Cbl) se asocian
con el complejo de señalización RTK a través de dominios SH2 o proteínas
adaptadoras, y luego se unen covalentemente una o más ubiquitinas al RTK,
marcándolo para su internalización
. Como en el caso de
los GPCR ,
los RTK
internalizados pueden tener varios destinos alternativos; pueden degradarse en
los lisosomas, devolverse a la membrana plasmática, o volverse parte de los
complejos de señalización endosómicos y ocuparse de la señalización intracelular
continuada.
La vía de la cinasa RAS-MAP
Los retrovirus son pequeños virus que llevan su información genética en la forma
de RNA
. Algunos de ellos
contienen genes, llamados oncogenes, que tienen la
habilidad de transformar células normales en células tumorales
. Las proteínas
Ras
son parte de una superfamilia de más de 150 pequeñas proteínas G (monomérica).
Estas proteínas están involucradas en la regulación de numerosos procesos,
incluso la división y diferenciación celular, la expresión de genes, la organización
del citoesqueleto, el transporte vesicular y el transporte nucleocitoplásmico.
Ras es una pequeña GTPasa que está anclada en la superficie interna de la
membrana plasmática por un grupo de lípidos unidos covalentemente que están
incrustados en la lámina interna de la bicapa y funciona como interruptor y
temporizador molecular. Ras están presentes en dos formas diferentes: una forma
Bibliografía:
Biología celular y molecular. Conceptos y experimentos, 8e. Karp. Capítulo 4.
Subtemas 4.9, 4.10, 4.11, 4.13 y 4.
Biología celular y molecular. Conceptos y experimentos, 8e. Karp. Capítulo 8.
Subtemas 8.13, 8.14, 8.17 y 8.
Biología celular y molecular. Conceptos y experimentos, 8e. Karp. Capítulo 15.
Subtemas 15.1, 15.2, 15.3, 15.5, 15.6, 15.10 y 15.
