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INFORME DE INVESTIGACIÓN DE GENETICA MÉDICA
Tipo: Resúmenes
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Las pruebas genéticas se categorizan principalmente en moleculares, cromosómicas y bioquímicas, dependiendo de la naturaleza de las alteraciones que analizan. Las pruebas moleculares se centran en cambios en genes o secuencias de ADN, las cromosómicas examinan grandes alteraciones estructurales o numéricas en cromosomas completos, y las bioquímicas evalúan la cantidad o actividad de proteínas y enzimas para inferir cambios genéticos subyacentes.
Los usos clínicos de estas pruebas son diversos y fundamentales para la atención sanitaria moderna, de acuerdo a Medline Plus sobre Pruebas Genéticas (2):
● Cribado Neonatal: Se realiza inmediatamente después del nacimiento para identificar trastornos genéticos que pueden ser tratados eficazmente en las primeras etapas de la vida. Programas extensivos en países como Estados Unidos evalúan a millones de bebés anualmente para un conjunto de al menos 35 condiciones, demostrando beneficios significativos en la detección precoz y la mejora de la morbimortalidad (3). ● Pruebas Diagnósticas: Se utilizan para confirmar o descartar una condición genética o cromosómica específica cuando se sospecha una afección particular basándose en signos y síntomas clínicos. Estas pruebas pueden realizarse en cualquier momento de la vida de una persona y sus resultados tienen un impacto directo en las decisiones de atención médica y el manejo del trastorno (2). ● Pruebas de Portadores: Identifican a individuos que poseen una copia de una mutación génica que, cuando está presente en dos copias, causa un trastorno genético recesivo. Son particularmente relevantes para personas con antecedentes familiares de una enfermedad genética o para aquellos de grupos étnicos con mayor riesgo de ciertas condiciones. Si ambos padres son portadores, la prueba puede informar sobre el riesgo de tener un hijo afectado (2). ● Pruebas Prenatales: Se emplean durante el embarazo para detectar cambios en los genes o cromosomas de un feto, especialmente cuando existe un riesgo elevado de un trastorno genético o cromosómico. En ciertos casos, estas pruebas pueden reducir la incertidumbre de los padres y ayudar en la toma de decisiones sobre el embarazo (2). ● Pruebas de Preimplantación (PGD): También conocida como diagnóstico genético preimplantacional, esta técnica especializada se utiliza en el contexto de tecnologías de reproducción asistida (como la fertilización in vitro, FIV) para detectar cambios genéticos en embriones antes de su implantación, reduciendo así el riesgo de tener un hijo con un trastorno genético o cromosómico específico (2). ● Pruebas Predictivas y Presintomáticas: Estas pruebas detectan mutaciones genéticas asociadas con trastornos que se manifiestan después del nacimiento, a menudo en etapas posteriores de la vida. Son valiosas para individuos con
antecedentes familiares de un trastorno genético que aún no muestran síntomas, proporcionando información sobre el riesgo de desarrollar enfermedades como ciertos tipos de cáncer o hemocromatosis hereditaria (2).
La calidad y fiabilidad de una prueba genética se evalúan mediante tres medidas principales: la validez analítica, que se refiere a la precisión con la que la prueba detecta la presencia o ausencia de una variante genética particular; la validez clínica, que establece la correlación entre la variante genética y la presencia, ausencia o riesgo de una enfermedad específica; y la utilidad clínica, que determina si la información proporcionada por la prueba es útil para el diagnóstico, tratamiento, manejo o prevención de una enfermedad (3).
El espectro de aplicaciones de las pruebas genéticas se ha ampliado drásticamente, pasando del diagnóstico de trastornos monogénicos raros a la evaluación de riesgos para condiciones multifactoriales comunes, como la susceptibilidad al cáncer o la respuesta a fármacos. Esta expansión refleja una comprensión creciente de que la genética influye, en mayor o menor medida, en todas las enfermedades. Esta ampliación del alcance implica que, a medida que las pruebas se vuelven más exhaustivas, aumenta la probabilidad de identificar "variantes de significado incierto" (VUS) o "hallazgos incidentales" (resultados no relacionados con el motivo inicial de la prueba). Esta complejidad creciente exige un asesoramiento genético más sofisticado y matizado, así como la necesidad de directrices claras para la gestión de VUS y hallazgos incidentales, con el fin de evitar la sobreinterpretación y la ansiedad innecesaria en los pacientes (4,5).
El diagnóstico de mutaciones patogénicas es un pilar fundamental en la medicina genética, permitiendo la identificación precisa de las alteraciones genéticas responsables de diversas enfermedades. Las metodologías actuales han evolucionado drásticamente, pasando de enfoques dirigidos a genes individuales a análisis genómicos a gran escala.
El diagnóstico molecular se enfoca en la detección de cambios específicos en la secuencia del ADN. Entre las técnicas más utilizadas se encuentran:
● Secuenciación Sanger: Esta metodología permite secuenciar con alta precisión regiones específicas de ADN que han sido previamente amplificadas mediante la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR). Es particularmente útil para identificar mutaciones puntuales (cambios de un solo nucleótido), pequeñas deleciones o duplicaciones, y pequeñas inserciones. En el contexto del diagnóstico prenatal invasivo, la secuenciación Sanger es la técnica estándar para confirmar variantes patogénicas familiares en el feto (6,7). ● MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): La técnica MLPA utiliza sondas (pares de oligonucleótidos) diseñadas para reconocer regiones específicas de un gen, comúnmente exones. Es especialmente valiosa para detectar grandes deleciones o duplicaciones en un gen determinado, como las que causan la distrofia
● Enfoque Poblacional: Históricamente, este enfoque se ha dirigido a poblaciones específicas con una alta prevalencia de ciertas condiciones genéticas, con el objetivo de reducir su incidencia. Un ejemplo notable es la reducción de más del 90% en la incidencia de la enfermedad de Tay-Sachs en la población judía de Estados Unidos y Canadá tras la implementación de un programa de cribado de portadores. Más recientemente, la tecnología ha permitido el desarrollo del cribado de portadores expandido (ECS), que busca identificar portadores para un rango mucho más amplio de enfermedades y puede aplicarse universalmente, es decir, a individuos de todos los grupos étnicos. Este cambio busca mejorar la autonomía reproductiva al facilitar la toma de decisiones informadas para una población más amplia, aunque plantea preguntas sobre el equilibrio entre los objetivos de salud pública y la autonomía individual (10,11). ● Enfoque en Cascada: A diferencia del cribado poblacional, el cribado en cascada se dirige específicamente a individuos con antecedentes familiares relevantes de una enfermedad genética (por ejemplo, pruebas de portadores para la fibrosis quística). En este contexto, el énfasis recae en los resultados individuales y familiares, asegurando que aquellos con una mayor probabilidad de concebir un hijo con una condición genética reciban información personalizada para guiar sus decisiones reproductivas (10).
La tendencia hacia el cribado de portadores expandido y universal, facilitado por los avances tecnológicos, está desplazando el enfoque de la reducción del riesgo dirigido a poblaciones específicas hacia la mejora de la autonomía reproductiva para una población más amplia. Esta evolución plantea cuestiones importantes sobre cómo equilibrar la elección individual con los objetivos de salud pública y cómo gestionar la posible ansiedad o las decisiones complejas para las parejas que se identifican como portadoras. La información adicional, si bien empoderadora, puede generar nuevas cargas o dilemas para los individuos y los sistemas de atención médica, lo que requiere una cuidadosa consideración ética y un asesoramiento robusto para apoyar la toma de decisiones informadas sin coerción.
➢ Paneles de Genes y Secuenciación del Exoma/Genoma Completo
La era de la secuenciación de alto rendimiento ha transformado el diagnóstico genético, ofreciendo diversas estrategias con distintos niveles de exhaustividad, costo y complejidad. La elección entre paneles de genes, secuenciación del exoma completo (WES) y secuenciación del genoma completo (WGS) es una decisión crítica en la genómica clínica.
Comparación de Paneles de Genes, Secuenciación del Exoma Completo (WES) y Secuenciación del Genoma Completo (WGS)
● Paneles de Genes: Estas pruebas se centran en el análisis de un grupo seleccionado de genes que se sabe están asociados con un fenotipo clínico o una enfermedad específica. Los paneles son altamente personalizables y pueden diseñarse para incluir
un número variable de genes, incluso algunos que aún están bajo investigación pero que tienen utilidad clínica potencial (12,13,14,15). ● Secuenciación del Exoma Completo (WES): La WES se enfoca en el análisis de todas las regiones codificantes de proteínas del genoma, conocidas como exones. Aunque los exones constituyen aproximadamente solo el 1% del genoma humano, son las regiones más propensas a contener mutaciones interpretables que dan lugar a fenotipos clínicos. La WES es una alternativa más rentable y rápida que la WGS (12,16). ● Secuenciación del Genoma Completo (WGS): La WGS implica la secuenciación de la totalidad del material genético de un individuo, abarcando tanto las regiones codificantes (exones) como las no codificantes del ADN cromosómico y mitocondrial. Esta metodología proporciona la visión más completa de la información genética de una persona (17,7).
La elección entre paneles de genes, WES y WGS representa un punto de decisión crítico en la genómica clínica, donde se deben equilibrar el rendimiento diagnóstico, el costo, el tiempo de respuesta y la probabilidad de hallazgos incidentales. Esta decisión no es estática, sino que evoluciona con los avances tecnológicos y la creciente comprensión de la etiología de las enfermedades. La selección óptima de la prueba depende en gran medida del objetivo clínico (preventivo o diagnóstico), la complejidad de los síntomas del paciente y la sospecha de la arquitectura genética de la enfermedad (15,17).
Ventajas y Limitaciones de Cada Enfoque en el Diagnóstico Clínico
Cada enfoque de secuenciación presenta ventajas y limitaciones que determinan su idoneidad para diferentes escenarios clínicos:
Tabla N° 01: Comparación de Paneles de Genes, Secuenciación del Exoma y del Genoma Completo
Tipo de Secuenciación Alcance^
Rendimiento Diagnóstico
Costo (relativo)
Tiempo de Respuest a (relativo)
Generación de VUS/Hallazgos Incidentales
Aplicación Principal
Panel de Genes
Genes selecciona dos (asociados a un fenotipo)
Variable, alta para enfermedades específicas
Bajo a Modera do
Rápido Baja
Diagnóstico dirigido, cáncer, trastornos neurológicos
estrecho y una considerable variabilidad inter e intra-paciente en la respuesta, lo que dificulta el establecimiento de la dosis óptima. Se estima que entre el 2% y el 10% de los pacientes experimentan eventos hemorrágicos graves que requieren intervención médica durante el primer año de tratamiento con warfarina (18,19). ➢ Las variaciones en dos genes clave, CYP2C9 y VKORC1, están fuertemente asociadas con los requisitos de dosis de warfarina. Las variantes de pérdida de función en CYP2C9 (como *2 y *3) y la variante -1639A en el promotor de VKORC1 se asocian con la necesidad de dosis reducidas de warfarina y un mayor riesgo de sangrado. La combinación del genotipo con factores clínicos (edad, raza, sexo, comorbilidades, medicaciones concomitantes, dieta) explica entre el 50% y el 60% de la varianza en los requisitos de dosis en poblaciones caucásicas y asiáticas, aunque solo entre el 25% y el 40% en afroamericanos, lo que sugiere la influencia de diferencias raciales en las frecuencias alélicas o factores no genéticos (18,20,21, 22). ➢ A pesar de que la información genotípica mejora la precisión en la predicción de la dosis inicial de warfarina, la evidencia actual no es suficiente para recomendar el uso rutinario de las pruebas de CYP2C9 y VKORC1 para mejorar el control de la anticoagulación o reducir las complicaciones hemorrágicas en pacientes que inician el tratamiento con warfarina. Se requieren ensayos clínicos prospectivos a gran escala para clarificar el papel de la farmacogenómica en el manejo de la terapia con warfarina (19,20). ❖ Clopidogrel: ➢ El clopidogrel es un profármaco antiplaquetario que requiere bioactivación para ser efectivo, un proceso que depende en gran medida del gen CYP2C19. ➢ Las variantes de pérdida de función en CYP2C19 (como *2 y *3) resultan en una menor producción del metabolito activo del clopidogrel, lo que se traduce en una menor actividad antiplaquetaria y un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), como infarto de miocardio secundario, en pacientes tratados con dosis estándar (22,23). ➢ La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha emitido una advertencia de "recuadro negro" (black box warning) para el clopidogrel, aconsejando a los profesionales de la salud considerar tratamientos alternativos en pacientes clasificados como "metabolizadores deficientes" de CYP2C19 e identificarlos mediante genotipado (22,23). ➢ Sin embargo, al igual que con la warfarina, las guías clínicas actuales no recomiendan el uso clínico rutinario del genotipado de CYP2C19 para todos los pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea debido a la falta de evidencia prospectiva que demuestre una mejora en los resultados clínicos. Estudios en curso, como el ensayo TAILOR-PCI,
buscan abordar esta brecha de evidencia. ➢ La implementación exitosa de la terapia con clopidogrel guiada por farmacogenómica requiere un enfoque multidisciplinario que involucre a médicos y farmacéuticos, capacitación y educación del personal, y la integración de los resultados de las pruebas en sistemas de apoyo a la decisión clínica (22,23).
A pesar de las claras asociaciones genéticas con la respuesta a fármacos como la warfarina y el clopidogrel, la falta de evidencia definitiva que demuestre una mejora en los resultados clínicos (por ejemplo, reducción de hemorragias o MACE) a partir de las pruebas farmacogenómicas rutinarias pone de manifiesto la brecha entre la validez analítica y la utilidad clínica. Esto sugiere que, si bien comprendemos cómo los genes influyen en el metabolismo de los fármacos, el beneficio clínico de integrar esto en la práctica rutinaria aún requiere ensayos prospectivos más robustos y a gran escala para justificar una adopción generalizada y superar los desafíos de implementación.
La comprensión de genes específicos y sus variantes es crucial para la aplicación de la farmacogenómica:
Tabla N°02: Variantes Farmacogenómicas Clave y su Impacto en la Dosis de Warfarina y Clopidogrel
Fármaco Gen Clave
Variantes Comunes
Impacto en Metabolismo
Implicación Clínica Evidencia Actual
Warfarina CYP2C 9
*2, *3 Metabolismo reducido del fármaco
Menor dosis requerida, mayor riesgo de sangrado
Mejora la predicción de dosis, pero no rutinario para pacientes naïve; se necesitan ensayos prospectivos
VKOR C
-1639A Menor actividad de la proteína diana
Menor dosis requerida, riesgo de resistencia
Mejora la predicción de dosis, pero no rutinario para pacientes naïve; se necesitan ensayos prospectivos
CYP4F 2
Variantes diversas
Metabolismo de la vitamina K
Factor de riesgo para sangrado
Investigación en curso
genéticos, ya que su papel se expande para incluir una comprensión más profunda de la bioinformática y las implicaciones éticas de los datos genómicos (24,25).
La comunicación efectiva de los resultados de las pruebas genéticas es primordial y debe realizarse de manera clara, sencilla y compasiva. Esto es especialmente crucial dado que muchos resultados genéticos no son un simple "positivo" o "negativo", sino que a menudo indican un pronóstico de riesgo o son inconclusos, lo que puede generar ansiedad e incertidumbre en los pacientes. Los asesores genéticos guían a los pacientes a través de la comprensión de las probabilidades de transmitir una afección genética a sus hijos y les ayudan a identificar recursos de apoyo adecuados (24,26(.
Un aspecto ético particularmente desafiante es el "deber de divulgación" de la información genética a los familiares. Los resultados de una prueba genética pueden tener implicaciones directas para los miembros de la familia del paciente, ya que comparten un patrimonio genético. La naturaleza inherentemente familiar de la información genética crea una tensión fundamental entre la autonomía del paciente individual y el imperativo ético de advertir a los familiares en riesgo. Aunque la regla general es mantener la confidencialidad y no divulgar los resultados sin el consentimiento del paciente, existen circunstancias excepcionales en las que la divulgación a familiares en riesgo podría considerarse éticamente aceptable. Estas condiciones incluyen: cuando los intentos de convencer al paciente para que comunique la información no han tenido éxito; cuando el daño para el familiar es muy probable, grave, inminente y previsible; cuando los familiares en riesgo pueden ser identificados; cuando la enfermedad es prevenible o existen tratamientos o pruebas de detección médicamente aceptados; y cuando el daño causado por la falta de divulgación supera el daño potencial de la divulgación. Navegar este "deber de divulgación" requiere un delicado equilibrio de consideraciones legales, éticas e interpersonales, a menudo colocando a los asesores genéticos en una posición desafiante y destacando la importancia de que el consentimiento informado aborde explícitamente esta dimensión familiar. (24,25,26).
El asesoramiento genético se adhiere tradicionalmente a un enfoque de asesoramiento no directivo. Este principio fundamental implica que el asesor genético presenta la información de manera neutral y objetiva, absteniéndose de influir en las decisiones del paciente o de imponer sus propias percepciones de riesgo o valores personales. El objetivo primordial de la no directividad es preservar y fomentar la autonomía del paciente, permitiéndole tomar decisiones informadas que estén alineadas con sus propios valores y circunstancias. El consentimiento informado para las pruebas genéticas debe ser apropiado y respetar el criterio del interesado, incluyendo información sobre las protecciones de confidencialidad y equilibrando la descripción de riesgos hipotéticos (26,27).
Sin embargo, la aplicación práctica de la no directividad puede ser desafiante. La complejidad inherente de las pruebas genéticas, la vasta cantidad de datos genómicos, las percepciones de riesgo personales del paciente y las expectativas pueden influir en cómo los asesores discuten la información. Un estudio de caso, por ejemplo, ha ilustrado cómo un asesor genético puede volverse implícita o explícitamente directivo dentro de la misma consulta, revelando sus propias percepciones de riesgo sobre el asunto discutido. Este desafío sugiere la necesidad de un desarrollo profesional continuo y estrategias explícitas para mantener la autonomía del paciente frente a información abrumadora o ambigua. La no directividad, si bien es una piedra angular ética, requiere un esfuerzo consciente y autoconciencia por parte del asesor para empoderar al paciente a tomar decisiones en un contexto de incertidumbre inherente (26,27,28).
27;130(4):433-439. doi: 10.1182/blood-2017-03-734533. Epub 2017 Jun 9. PMID: 28600338; PMCID: PMC5813726.
