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Revisión de tema
Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Vol. 60 No. 1 • 2009 • (57-67) A rtículo de revisión
AMENORREA PRIMARIA
Primary amenorrhea
_Janer Sepúlveda-Agudelo, M.D., Miguel Ángel Alarcón-Nivia, M.D., Hermes Jaimes-Carvajal, M.D._ Recibido: septiembre 4/08 – Aceptado: febrero 13/
RESUMEN
Objetivo: se hace una revisión detallada de la ame- norrea primaria, teniendo como base la clasificación propuesta por Mashchak CA y col. de acuerdo con la presencia o ausencia del desarrollo mamario y la presencia o no de útero, por ser la de mayor utili- dad para el enfoque de manejo de las pacientes con amenorrea primaria. Metodología: se realizó una búsqueda de la literatura publicada en inglés a través de MEDLINE y OVID , usando como palabras clave: amenorrhea, primary amenorrhea, menstrual disorders, Turner syndrome, Kallmann syndrome, Prader-Willi síndrome, hypogonadotropic-hypogonadism; y se clasificó la información como soporte de la presente revisión, realizando resúmenes para su análisis. Resultados: la amenorrea primaria puede ser cau- sada por una variedad de alteraciones que incluyen anormalidades müllerianas, gonadales, hipofisiarias, hipotalámicas, adrenales y tiroideas, o disfuncio- nes hormonales en estos diferentes niveles. Estas anormalidades pueden ser congénitas por defectos cromosómicos o genéticos, o adquiridas, por lo tanto, es importante realizar un diagnóstico certero de esta
- Médico Ginecobstetra. Profesor asistente, Escuela de Medicina Universidad Industrial de Santander. Miembros del grupo de investigación GINO. Bucaramanga, Colombia. Correo electrónico: janersepulveda@yahoo.es ** Médico Ginecobstetra. Profesor titular, Escuela de Medicina Universidad Industrial de Santander. Miembros del grupo de investigación GINO. Bucaramanga, Colombia. *** Médico Ginecobstetra. Profesor asistente, Escuela de Medicina Universidad Industrial de Santander. Miembros del grupo de investigación GINO. Bucaramanga, Colombia.
patología para llevar a cabo un enfoque terapéutico adecuado, con el fin de disminuir todas las conse- cuencias que la enfermedad puede causar. Conclusiones: el tratamiento de las pacientes con amenorrea primaria debe ser individualizado, de acuerdo con las posibilidades terapéuticas de cada paciente, pero existen unas preguntas generales que tienen todas las pacientes o sus familiares y son relacionadas con la menstruación y los ciclos menstruales espontáneos posteriores, fertilidad, sexualidad y posibilidad de coitos con penetración vaginal satisfactoria. Palabras clave: amenorrea, desórdenes menstrua- les, síndrome de Turner, síndrome de Kallmann, síndrome de Prader-Willi, hipogonadismo hipogo- nadotrópico.
SUMMARY
Objective: this is a detailed review of primary amenorrhea using Mashchak CA et al. classifica- tion according to the presence or absence of breast development and the presence or absence of uterus as being the most useful approach for managing patients suffering from this problem. Method: Medline and Ovid databases were searched for papers published in English using the following keywords: amenorrhea, primary amenorrhea, menstrual disorder, Turner syndrome, Kallmann syndrome, Prader-Willi syndrome, hypogonadotropic hypogonadism. This information was classified to support this review by making summaries for analysis.
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Results: primary amenorrhea can be caused by many alterations affecting the Mullerian structures, gonads, pituitary gland, hypothalamus, thyroid, adrenals or hormonal dysfunction; such anomalies may be congenital due to genetic or chromosomal defects or acquired. It is thus important that this problem is specifically diagnosed to enable a suitable therapeutic approach to be adopted for minimising the consequences of this disease. Conclusions: many diseases cause this problem, so diagnosing and treating patients suffering from primary amenorrhea must be individualised; however, some general questions needing specific answers are raised by all patients or their families. These questions are related to menstruation and spontaneous menstrual cycles, subsequent fertility, sexuality and the possibility of coitus with satisfactory vaginal penetration. Key words: amenorrhea, primary amenorrhea, menstrual disorder, Turner syndrome, Kallmann syndrome, Prader-Willi syndrome, hypogonadotro- pic-hypogonadism.
INTRODUCCIÓN
Se define como amenorrea primaria la ausencia de menarquia a los 16 años; a los 14 años, si hay au- sencia de pubarquia; o a los 13 años, si hay ausencia de telarquia;1,2^ también recibe este nombre cuando transcurren más de 5 años entre la telarquia y la menarquia.^1 Un criterio de inclusión para identi- ficar estas pacientes es que los genitales externos sean fenotípicamente femeninos; de lo contrario, se estudia como una ambigüedad sexual. Se considera que la incidencia de amenorrea primaria es menor al 0,1%.^3 La amenorrea no es un síndrome ni un diag- nóstico, es la manifestación de múltiples causas. En algunos períodos de la mujer son fisiológicas, como en la infancia, el embarazo, el puerperio, la lactancia y la menopausia. Sin embargo, si se presenta en otras circunstancias durante el período reproductivo, se consideran patológicas. De acuerdo con su aparición puede clasificarse en primaria o secundaria, según la edad de la menarquia.^3
La amenorrea primaria puede ser causada por una variedad de desórdenes que incluyen anorma- lidades genéticas, alteraciones müllerianas, lesiones hipotálamo-hipofisiarias y disfunción hormonal.^4 El diagnóstico certero de esta patología favorece un enfoque terapéutico adecuado, con el fin de atenuar o eliminar las consecuencias de esta perturbación,3, ya que un tratamiento tardío puede ocasionar alte- raciones en el desarrollo de la personalidad o en la salud de la adolescente.^5 Por lo tanto, el objetivo de este documento es hacer una revisión de la etiología de la amenorrea primaria, de acuerdo con el desa- rrollo mamario y la presencia o no de útero, por ser de utilidad para el manejo de estas pacientes.
METODOLOGÍA
Se realizó una búsqueda de la literatura publicada en inglés, a través de MEDLINE y OVID , usando como palabras clave: amenorrhea, primary amenorrhea, menstrual disorders, Turner syndrome, Kallmann syndrome, Prader-Willi syndrome, hypogonadotropic-hypogonadism; y se clasificó la información como soporte de la presente revisión, realizando resúmenes para su análisis.
Clasificación
Existe una clasificación de la amenorrea primaria de acuerdo con la causa:^5
- Congénitas: son la causa más frecuente, se deben a alteraciones cromosómicas o genéticas, produciendo alteraciones enzimáticas o de re- ceptores.
- Adquiridas: pueden ser funcionales u orgánicas.
- Anatómicas: cuando la causa está localizada en el órgano efector (útero y endometrio) o en las vías de drenaje (vulva y vagina). Puede ser congénita o adquirida.
- Endocrinas: se deben a una alteración funcional u orgánica en el eje del hipotálamo, hipófisis y ovario. Hay otras clasificaciones como la división en amenorreas por compartimientos: origen central (hipotálamo e hipófisis) o periférica que puede ser ovárica, del órgano efector^2 y del tracto de salida
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hipotonía que causa disminución de movimientos fetales, posición fetal anormal y dificultades en el momento del parto, a menudo ocasionando necesidad de cesárea.^14 Posteriormente en la vida neonatal esa hipotonía está asociada con pobre succión, que puede resultar en proble- mas de crecimiento.^18 En la vida infantil se manifiesta con letargia^14 y los reflejos pueden estar ausentes o disminuidos. En la vida adul- ta persiste la hipotonía con disminución en el tono y masa muscular, baja estatura, retardo mental, manos y pies pequeños y tendencia a la obesidad;8,11,14,18-21^ también puede presentarse os- teoporosis, estrabismo y a menudo escoliosis y/o cifosis,^19 hipoplasia de labios menores y clítoris; se considera que hay una alteración en el núcleo paraventricular del hipotálamo, que es la causa de la obesidad en estos pacientes.19,22^ La mayo- ría de los individuos con este síndrome tienen retardo mental en un 97%.^18 Aproximadamente de 5 a 10% de los pacientes pueden presentar problemas psiquiátricos.^14 h. Síndrome Laurence-Moon-Biedl: se caracteriza por talla baja, retinitis pigmentosa, sordera, paraplejía espástica, polidactilia, sindactilia, obesidad, hipogonadismo y retardo mental.5, i. Síndrome de Frolich: este síndrome cursa con talla baja, obesidad y retardo mental leve, oca- sionado por una alteración del área ventromedial del hipotálamo de carácter tumoral.^5 1.2. Falla hipofisiaria: estas pacientes no tienen una adecuada respuesta de secreción de LH y FSH al realizar estimulación con GnRH.^3 En este grupo se identifican: a. Insuficiencia aislada de gonadotrofinas que pueden ser heredadas con un gen autosómico dominante, autosómico recesivo o rasgo ligado al cromosoma X.^11 b. Encefalitis. c. Hipotiroidismo prepuberal. 1.3.Falla gonadal: las pacientes de este grupo tie- nen hipogonadismo hipergonadotrópico.^3 A este grupo pertenecen:
a. Síndrome de Turner: es el más frecuente de este grupo.^3 La frecuencia de este síndrome en la concepción es aproximadamente del 3%, pero el 99% son abortados espontáneamente; tiene una frecuencia de 1-2000 a 1-7000 nacidos vivos, con un promedio de 1-2500;8,23^ y se caracteriza por ausencia de uno de los cromosomas X.^24 Las ca- racterísticas clínicas asociadas con este síndrome son baja estatura, anomalías somáticas, cuello membranoso, paladar ojival, micrognatia, enfer- medad cardíaca congénita (con mayor frecuencia coartación de la aorta), uñas hiperconvexas en las manos, anomalías renales (más a menudo riñón en herradura) y desórdenes autoinmunes como la tiroiditis y la enfermedad de Addison.8,24, Se ha reportado menstruación espontánea en 2 a 5% de las niñas con síndrome de Turner.^2 La incidencia de gonadoblastomas es aproximada- mente del 12%.^23 b. Síndrome de Bonnevie-Ullrich: variante del síndrome de Turner pero con talla normal. c. Síndrome de Noonan: el cariotipo de estas pa- cientes es 46, XX; es un desorden autosómico dominante, que fue descrito por primera vez en 1963. 26-28^ Se estima que su incidencia es de 1-2500 nacidos vivos,^29 está caracterizado por baja estatura, enfermedades cardíacas con- génitas, genitales externos hipoplásicos y facies distintivas, incluyendo hipertelorismo, fisuras palpebrales, epicanto y orejas de implantación baja.26,27^ Se han reportado casos de leucemia mielomonocítica crónica, asociada con este sín- drome.^29 d. Síndrome de Vancouver Devriendt: es autosómi- co recesivo, se caracteriza por baja estatura, re- tardo mental, dimorfismo facial, alopecia, ataxia, extrapiramidalismo y disartria de aparición en la adolescencia con amenorrea primaria. e. Anomalías estructurales del cromosoma X: el cariotipo de este desorden es 46, XX, pero uno de los cromosomas X es incompleto, la deleción puede ser del brazo largo o corto del cromosoma X. Pacientes con deleción del brazo largo del
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cromosoma largo usualmente tienen estatura normal, no presentan anormalidades somáticas, pueden tener bandas gonadales, infantilismo sexual y esterilidad.^3 Las pacientes con deleción del brazo corto del cromosoma usualmente tienen un fenotipo similar al síndrome de Turner.^3 f. Mosaicismo: el más común es X/XX, el 80% de las pacientes cursan con baja estatura y el 66% tienen anomalías somáticas. Aproximadamente el 20% de estas pacientes tienen menstruación espontánea^3 y puede presentarse embarazo.^13 Los hallazgos clínicos en el mosaicismo X/XXX y X/XX/XXX son similares al anterior. g. Disgenesia gonadal pura: este término se refiere a las mujeres cuyo cariotipo es 46, XX o 46, XY y tienen bandas gonadales. Este trastorno puede ocurrir esporádicamente o heredarse como rasgo autosómico recesivo o ligado al cromosoma X, en caso de digenesia gonadal XY.^8 Estas pacientes tienen características sexuales infantiles, estatura normal y no presentan anomalías somáticas; sin embargo, se han reportado casos de carac- terísticas sexuales secundarias normales y una historia de hemorragia espontánea.^3 Cuando ocurre disgenesia gonadal en individuos 46, XY, se denomina síndrome de Swyer-James,8,30^ fue descrito por primera vez en 1955 y se han repor- tado 62 pacientes en la literatura hasta 1994.^30 Su etiología aún permanece desconocida. La malig- nización de la gónada fibrosa en este síndrome ocurre en un 10 a 30% de las pacientes; por esta
razón está indicada claramente la gonadectomía para prevenir el desarrollo de neoplasia de las células germinales. Los tumores más frecuentes son el gonadoblastoma en el 75% de los casos y el disgerminoma.^31 Se ha reportado en la literatura un caso de invasión intestinal de un disgermino- ma de un paciente con este síndrome.^32 h. Deficiencia de 17-hidroxilasa con cariotipo 46, XX: esta enzima es necesaria para la conversión de pregnenolona en 17-hidroxipregnenolona y de progesterona en 17-hidroxiprogesterona, esta ac- ción enzimática está codificada en el cromosoma 10.33,34^ Esta alteración cursa con disminución de cortisol, que causa aumento de ACTH y au- mento en la producción de mineralocorticoides, ocasionando retención de sodio, hipertensión y pérdida de potasio.3,7^ Estas pacientes presentan bajo nivel de 17-alfa hidroxiprogesterona menor de 0,2 ng/mL, elevación de las concen- traciones séricas de progesterona (>3ng/mL) y concentración elevada de desoxicorticosterona. Después de la administración de ACTH hay un aumento en las concentraciones de proges- terona y ningún cambio en el nivel de 17-alfa hidroxiprogesterona.^7
Diagnóstico de las pacientes en la
categoría I
El diagnóstico de este grupo se puede enfocar desde el punto de vista clínico de acuerdo con la talla, presencia de retardo mental y de obesidad (figura 1 y 2).
S. Frohlich S. Prader L-Willi S. Lawrence-M.Biedl Hipotiroidismo congénito
Figura 1. Clasificación de la amenorrea primaria en pacientes con talla baja. Talla baja
Eutróficas Obesas
Síndrome de Turner Mosaicismo Deleción del brazo corto
Coeficiente intelectual
Normal Anormal del cromosoma X
Algunos casos de síndrome de Turner
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Diagnóstico de las pacientes en la
categoría II
El estudio de este grupo se inicia con testosterona sérica (figura 3).
3. CATEGORÍA III
Mamas ausentes y útero ausente
Es el grupo menos frecuente, el cariotipo es mas- culino y los niveles de gonadotropinas son elevados. La testosterona está normal o baja en el rango fe- menino.^3 A este grupo pertenecen: 3.1. Deficiencia de 17,20 desmolasa: es la enzima responsable de convertir la 17-alfa-hidroxi- pregnenolona a dehidroepiandrosterona y la 17-hidroxiprogesterona a androstenodiona. Los testículos deben ser removidos por el riesgo de malignización.^3 Las concentraciones de cortisol reaccionan normalmente a la estimulación de ACTH. Las concentraciones de testosterona son bajas.^7 3.2. Agonadismo (síndrome del testículo fantasma): estos pacientes no presentan órganos sexuales internos y no tienen trastorno de la esteroido- génesis; como no hay presencia de testículos, no tienen foco para secreción de MIF. Se ha pos- tulado que en la época embrionaria desarrollan tejido testicular y el MIF suprime el desarrollo mülleriano, pero posteriormente el testículo desaparece, por lo cual se denomina síndrome del testículo fantasma.^3
Figura 3. Clasificación de la amenorrea primaria con base en los valores de testosterona.
Testosterona sérica
Valor normal femenino
Valor normal masculino
Ausencia congénita de útero
Insensibilidad androgénica (feminización testicular)
3.3. Deficiencia de 17-alfa-hidroxilasa con cariotipo XY: estas pacientes presentan hipertensión pero no presentan útero, a diferencia de quienes tienen deficiencia de 17-alfa-hidroxilasa con cariotipo XX. 3.4. Síndrome de Frasier: caracterizado por neuro- patía progresiva, infantilismo sexual, falla renal y gónadas rudimentarias en las cuales se puede desarrollar gonadoblastomas. Es causado por una mutación en el gen WT1.^11
Diagnóstico de las pacientes en la
categoría III
El estudio inicial es con cariotipo. Clínicamente también se puede estudiar este grupo de acuerdo a la presencia o no de hipertensión (figura 4).
Figura 4. Clasificación de la amenorrea primaria según presión arterial.
Presión arterial
Normal Alta
Deficiencia de 17, 20 desmolasa Agonadismo (síndrome del testículo fantasma) Síndrome de Frasier
Deficiencia de17-alfa-hidroxilasa cariotipo XY
4. CATEGORÍA IV
Mamas presentes y útero presente
Es el grupo más frecuente y comprende entre el 30 y el 40% de los casos de amenorrea primaria. El 25% de este grupo presenta galactorrea, prolactina elevada y tomografía anormal de la silla turca com- patible con adenoma hipofisiario.^3 El otro 75% tiene prolactina normal e incluye pacientes con síndrome de ovario poliquístico, hiperplasia suprarrenal, disfunción hipotalámi- ca, falla hipotálamo-hipofisiaria y falla ovárica por ooforitis autoinmune, por quimioterapia o radioterapia.^13
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Recientemente se han reportado casos de ame- norrea primaria por mutación a nivel del receptor de la hormona luteinizante (LH) y bajos niveles de estradiol.35,36^ En estas pacientes se presentan cam- bios a nivel del receptor, ya sea por sustitución de lisina por ácido glutámico en la posición 354 del receptor de LH34 o de alanina por prolina en la posición 593 del receptor de LH.^36 Finalmente, en este grupo debe descartarse la falsa amenorrea o criptomenorrea debida a la obstrucción del tracto de salida con acumulación del fluido menstrual, causado por agenesia cervical, himen imperforado o septum vaginal transverso. Estas entidades se caracterizan por dolor cíclico severo e incapacitante en niñas con desarrollo puberal normal; al realizar ecografía pélvica se encuentra imagen de líquido acumulado en la vagina, útero o trompas.^5
Diagnóstico de las pacientes
en la categoría IV
El estudio inicial de estas pacientes se realiza so- licitando niveles de prolactina y hormona tiroesti- mulante (TSH).
ENFOQUE DE MANEJO
El interrogatorio para las pacientes
con amenorrea primaria
Las preguntas deben tener una adecuada secuencia para identificar la causa de la amenorrea primaria:^13 En la anamnesis se debe hacer énfasis en:
- El desarrollo de las mamas y caracteres sexuales secundarios que sugieran falla ovárica o hipofi- siaria, o anormalidades cromosómicas.
- Historia familiar que sugiera un desorden fami- liar, haciendo énfasis en trastornos mentales.
- Estatura en mujeres miembros de la familia, que puedan indicar síndrome de Turner o enferme- dad hipotalámica-hipofisiaria.
- Enfermedades neurológicas en la infancia.
- Síntomas de virilización: la presencia de virili- zación sugiere síndrome de ovario poliquístico, tumores de ovario o adrenales que liberan andró- genos, o presencia de material cromosómico. - Historia de estrés, cambio de peso, dieta o ejercicio que pueda resultar en amenorrea hi- potalámica. - Ingesta de medicamentos que puedan causar amenorrea. - Presencia de galactorrea por exceso de prolac- tina. - Síntomas de enfermedades hipotálamo- hipofisarias, incluyendo cefalea, visión borrosa, poliuria y polidipsia.
El examen físico
Se debe hacer énfasis en:
- Evaluación del desarrollo puberal: caracteres sexuales secundarios.
- Antropometría: estatura, peso, cintura, ca- dera, índice de masa corporal, relación de segmentos superior-inferior y relación de talla-envergadura.
- Coeficiente intelectual.
- Palpación de la tiroides.
- Desarrollo mamario.
- Examen cuidadoso de los genitales, tamaño del clítoris, aspecto de labios mayores y menores, orificio himeneal.
- Examen de la piel en búsqueda de hirsutismo, acné, estría, hiperpigmentación o vitíligo.
Ayudas diagnósticas
Es necesaria la ecografía para identificar la presencia o ausencia de útero. Se deben realizar exámenes de laboratorio individualizados, los cuales deben ser solicitados de acuerdo con la clasificación propuesta de Mashchak CA y colaboradores. Finalmente, después de realizar la anamnesis, el examen físico y solicitar las pruebas de laborato- rio, se deben individualizar los manejos para cada entidad; sin embargo, hay unas preguntas generales que tienen todas las pacientes o sus familiares y unas reglas fundamentales de manejo que se deben responder y aplicar a todas las pacientes:^37
- Menstruación y ciclos menstruales espontáneos posteriores.
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