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Enfermedad de Alzheimer
Anatomía patológica
Enfermedad neurodegenerativa más frecuente. Los síntomas principales son: déficit de funciones cognitivas; trastornos psiquiátricos y dificultades para realizar las actividades de la vida diaria que determinan dependencia de un cuidador. Las dos lesiones características son: las placas seniles o neuríticas extraneuronales de amiloide β (Aβ) y los ovillos neurofibrilares (ONF) intraneuronales formados por proteína τ asociada a los microtúbulos del citoesqueleto neuronal. En el ámbito neuroquímico se produce una denervación cortical colinérgica, por la lesión del núcleo de Meynert en el prosencéfalo basal, así como una hiperfunción glutamatérgica córtico- cortical.
Del 5 al 10% de los casos son familiares.
Macroscópicamente, en el cerebro hay disminución del peso y el volumen y aumento del tamaño de los ventrículos y de la profundidad de los surcos. La atrofia es particularmente llamativa en la base de los lóbulos temporales, los hipocampos, las circunvoluciones parahipocámpicas y los lóbulos parietales y frontales. Microscópicamente se comprueban pérdida neuronal, disminución del número de sinapsis, placas seniles, ONF, neuritas distróficas, degeneración granulovacuolar, cuerpos de Hirano, una marcada reacción inflamatoria glial con astrocitosis reactiva y angiopatía amiloide.
La alteración fundamental en la EA es la acumulación de 2 proteínas: Aβ y tau , en regiones específicas del cerebro, posiblemente en relación con una producción excesiva y eliminación defectuosa. Las 2 características patológicas de la EA, que resulta especialmente llamativo en fases finales de la enfermedad, son:
- Placas: son depósitos de péptidos Aβ agregados en el neuropilo
- Ovillos: son agregados de tau, primero a nivel intracelular, y luego persisten extracelularmente tras la muerte neuronal
Parece que las placas y los ovillos constituyen a la disfunción neural y la interacción de los procesos que
culminan en la acumulación de estos agregados anómalos que contribuyen a la patogenia.
La generación de Aβ es el acontecimiento iniciador clave para el desarrollo de una EA.
En primer lugar, existen enfermedades en las que aparece depósitos de tau como:
- Degeneración del lóbulo frontotemporal
- Parálisis supranuclear progresiva
- Degeneración corticobasal
Esto sugiere que la presencia de depósitos de tau no es suficiente como para inducir el depósito de Aβ.
No hay depósitos Ab
Clinica
En la patogenia de la EA no solo participan la Aβ y el tau, sino varios factores genéticos y del anfitrión:
- Papel del Aβ: la proteína precursora del amiloide (APP) es una proteína de superficie. La porción Aβ de la proteína va desde la región extracelular hacia el dominio transmembrana.
- Papel del tau: es una proteína asociada a los microtubulos presente en los axones y en la red microtubular. El mecanismo lesión no se conoce, pero hay hipótesis: o Los agregados de la proteína tau indicen una respuesta de estrés
o Se pierde la función estabilizadora de los microtubulos de la proteína teu
- Factores de riesgo
- Papel de la inflamación: todos los agregados de Aβ como los de menor tamaño inducen inflamación por la microglia y astrocitos. Posiblemente esta respuesta ayuda a eliminar los agregados, pero también puede estimular la secreción de mediadores responsables de otras lesiones. También puede producir lesiones oxidativas de las neuronas y fosforilacion del tau
- Bases para el trastorno cognitivo: la presencia de una carga de placas y ovillos se asocia a una disfunción cognitiva grave. El número de ovillos se correlaciona mejor con el grado de demencia que el número de placas.
- Biomarcadores: dentro de los avances más recientes en el conocimiento se destacan posibles Biomarcadores. Es posible identificar depósitos de Aβ mediante métodos de imagen basados en los compuestos transportadores de amiloide marcados con F 18
A demás de las placas y ovillos dx, en la EA se reconocen otros hallazgos patológicos. La angiopatia amiloidea cerebral es un rasgo casi invariable en la EA, sin embargo, puede aparecer en cerebros de pacientes sin esta enfermedad.
Aunque el estadio final de la EA se caracteriza por numerosos ovillos y placas, momento en el que el paciente
presenta gran demencia, está claro que las manifestaciones histológicas aparecen mucho antes que los síntomas
clínicos.
La enfermedad cursa en tres fases: inicial o ligera, intermedia o moderada y avanzada o grave. En la fase inicial, el síntoma centinela es la pérdida de memoria episódica verbal y de la capacidad tanto para aprender datos nuevos como para recordar el material recientemente aprendido. Aparecen dificultades de atención, de resolución de problemas, del uso de palabras, de la orientación visoespacial (pérdidas en la calle) y de realización de actos de manera secuenciada. El paciente no acierta a decir la fecha del día o a reconocer el lugar en que se encuentra. Pierde espontaneidad y muestra excesiva pasividad. Puede ser consciente de los síntomas o presentar anosognosia. En general, durante meses conserva una buena fachada social, de manera que un observador casual puede no advertir déficit alguno.
En la fase intermedia o moderada se agravan los trastornos de memoria y se acentúan los problemas de lenguaje. Pueden aparecer depresión, ansiedad, agitación, agresividad, insomnio, desinhibición sexual y otros síntomas psiquiátricos (alucinaciones visuales, ideas delirantes, falsos reconocimientos). El paciente ya no usa apropiadamente el dinero o el teléfono; si conduce un automóvil, hay riesgo de accidentes, pierde las habilidades culinarias y de manejo de los electrodomésticos; habla con las personas que ve en la pantalla de la televisión o con su imagen en el espejo y comienza a hacerse parcialmente dependiente de un cuidador para asearse, vestirse o salir de paseo.
Finalmente, en la fase avanzada o grave empeoran las dificultades para entender el lenguaje, leer o escribir. El paciente va perdiendo progresivamente el habla. Se acentúan los síntomas conductuales y psicóticos.
Tratamiento y prevención
Se dispone de medicamentos específicos para paliar los síntomas, al actuar sobre las alteraciones neuroquímicas. Los anticolinesterásicos, inhibidores de la acetilcolinesterasa, aumentan la biodisponibilidad intersináptica de la acetilcolina al inhibir su catabolismo; el donepezilo tiene la ventaja de ser pautado en monodosis nocturna de 5-10 mg; la rivastigmina inhibe la acetil- y la butirilcolinesterasa, se administra en dosis de 6 mg dos veces al día y puede usarse en parches transdérmicos en monodosis diaria; la galantamina, modulador del receptor nicotínico, se emplea en dosis de 24 mg diaria en función de la tolerancia. Todos están indicados por ahora en las fases leve y moderada de la enfermedad, mejoran de maner discreta y transitoria la función cognitiva, los síntomas psiquiátricos y la dependencia del cuidador. Probablemente son eficaces también en las fases avanzadas.
Otro medicamento indicado para esta enfermedad es el antiglutamatérgic memantina, un antagonista de los receptores NMDA, que, en dosis de 20 mg una vez al día, está indicado en las fases moderadas (MMSE inferior a
- y graves. Es previsible que los anticolinesterásicos y los antiglutamatérgicos se usen de manera combinada de inicio a fin de la enfermedad. Además de los fármacos, estos enfermos se benefician de una psicoestimulación cognitiva individualizada aplicada por especialistas, que promueve la sinaptogénesis, la plasticidad cerebral y la neurogénesis. En el transcurso de la última década han fracasado todos los ensayos clínicos encaminados a encontrar un tratamiento que modificara la historia natural de la EA.
Las medidas profilácticas recomendables actualmente se basan en realizar, a partir de los 40-50 años, una actividad física moderada y una actividad intelectual estimulante y continuada, evitar el tabaquismo y el consumo excesivo de alcohol, llevar una dieta adecuada alta en grasas vegetales mono- y poliinsaturadas, controlar las cifras de presión arterial, colesterol, homocisteína, vitamina B12, ácido fólico y glucemia, y mantener una actitud positiva ante la vida.
