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más típicos. En algunos casos, la aneuploidía también puede deberse a una separación prematura de las cromátidas hermanas en meiosis I en lugar de meiosis II. Si esto ocurre, las cromátidas separadas pueden segregarse por azar a un óvulo o a un corpúsculo polar, produciendo un gameto desequilibrado. También se puede producir una no disyunción en una división mitótica tras la formación del cigoto. Si ocurre esto en una etapa temprana, puede dar lugar a un mosaicismo clínicamente significativo (v. apartado siguiente). En algunas líneas celulares de tumores malignos y en algunos cultivos celulares, la no disyunción mitótica puede ocasionar cariotipos extremadamente anormales.
Anomalías de la estructura de los cromosomas
Los reordenamientos estructurales se producen como consecuencia de rotura, recombinación o intercambio cromosómico, seguido de reconstitución en una combinación anómala. Se pueden producir muchos tipos de reordenamientos que, en conjunto, son menos frecuentes que las aneuploidías; en total, las anomalías estructurales afectan a alrededor de uno de cada 375 recién nacidos (v. fig. 5-8). De la misma manera que las anomalías numéricas, los reordenamientos estructurales pueden estar presentes en todas las células de una persona o en forma de mosaico. Los reordenamientos estructurales se clasifican en equilibrados, si el genoma tiene el complemento cromosómico normal, o desequilibrados, si existe pérdida o ganancia de material. Evidentemente, esta clasificación depende de la resolución del método(s) utilizado(s) para analizar un reordenamiento particular (v. fig. 5-1); algunos que parecen ser equilibrados en la técnica de bandeo de alta resolución, por ejemplo, pueden ser desequilibrados cuando se estudian con micromatrices cromosómicas o con análisis de secuencia del DNA. Algunos reordenamientos son estables, capaces de pasar por las divisiones mitóticas y meióticas sin alterarse, mientras que otros son inestables. En la figura 5-11 se muestran esquemáticamente algunos de los tipos más frecuentes de reordenamientos estructurales observados en cromosomas humanos.
FIGURA 5-11 Reordenamientos estructurales de los cromosomas descritos en el texto. A, Deleciones terminales e intersticiales que generan fragmentos acéntricos, que suelen perderse. B, Duplicación de un segmento cromosómico, que da lugar a una trisomía parcial. C, Cromosoma en anillo con dos fragmentos acéntricos. D, Generación de un isocromosoma del brazo largo de un cromosoma. E, Translocación robertsoniana entre dos cromosomas acrocéntricos, que suele dar lugar a un cromosoma pseudodicéntrico. Las translocaciones robertsonianas son no recíprocas, y los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos se pierden. F, Translocación entre dos cromosomas, con intercambio recíproco de los segmentos translocados.
Reordenamientos desequilibrados
Los reordenamientos desequilibrados se detectan en alrededor de 1 de cada 1.600 nacidos vivos (v. fig. 5-8); el fenotipo suele ser anormal debido a la existencia de deleción o duplicación de múltiples genes o (en algunos casos) de ambas. La duplicación de parte de un cromosoma origina una trisomía parcial para los genes de ese segmento; la deleción produce una monosomía parcial. De forma general, cualquier cambio que distorsione el equilibrio de dosis génica normal puede ocasionar un desarrollo anormal; se puede producir un amplio rango de fenotipos, dependiendo del tipo de genes específicos cuya dosis se altera en cada caso concreto. Los reordenamientos estructurales grandes que conllevan el desequilibrio de al menos unos millones de pares de bases se pueden detectar mediante las técnicas de bandeo cromosómico convencional, incluyendo el cariotipado de alta resolución. Sin embargo, la detección de cambios más pequeños requiere un análisis de mayor resolución, como la FISH o el análisis con micromatrices
Por razones que no se comprenden por completo, una proporción relativamente alta de estos marcadores deriva del cromosoma 15 y de los cromosomas sexuales. Muchos cromosomas marcadores carecen de telómeros y son cromosomas en anillo que se forman cuando un cromosoma sufre dos roturas y los extremos rotos se unen en una estructura anular (v. fig. 5-11). Algunos anillos presentan dificultades en la mitosis, cuando las dos cromátidas hermanas del cromosoma en anillo se enredan en su intento de separarse (disyunción) en la anafase. Puede producirse rotura del anillo seguida de fusión, y entonces se genera un anillo más grande y otro más pequeño. Debido a esta inestabilidad mitótica, no es infrecuente encontrar cromosomas en anillo en sólo una proporción de células.
Isocromosomas
Un isocromosoma es un cromosoma en el que se ha perdido un brazo y el otro se ha duplicado de forma especular (v. fig. 5-11). Por tanto, una persona con 46 cromosomas portadora de un isocromosoma tiene una sola copia del material genético de un brazo (monosomía parcial) y tres copias del material genético del otro brazo (trisomía parcial). Aunque se han descrito isocromosomas para varios autosomas, el isocromosoma más frecuente corresponde al brazo largo del cromosoma X —denominado i(X)(q10)— en una proporción de personas con síndrome de Turner (v. cap. 6). Asimismo, se pueden observar isocromosomas con cierta frecuencia en cariotipos de tumores sólidos y de tumores hematológicos malignos (v. cap. 15).
Cromosomas dicéntricos
Un cromosoma dicéntrico es un tipo infrecuente de cromosoma anómalo en el que dos segmentos cromosómicos, cada uno con un centrómero, se fusionan extremo con extremo. A pesar de tener dos centrómeros, los cromosomas dicéntricos pueden ser mitóticamente estables si uno de los dos centrómeros se inactiva epigenéticamente o si los dos centrómeros siempre coordinan sus movimientos hacia uno de los polos durante la anafase. Estos cromosomas se denominan pseudodicéntricos. Los cromosomas pseudodicéntricos más comunes son los relacionados con los cromosomas sexuales y con los acrocéntricos (denominadas translocaciones robertsonianas, v. más adelante).
Reordenamientos equilibrados
Los reordenamientos cromosómicos equilibrados se observan hasta en 1 de cada 500 individuos (v. fig. 5-8) y no suelen tener efectos fenotípicos, porque está presente todo el material genómico, aunque organizado de forma diferente (v. fig. 5-11). Como ya se ha indicado, es importante diferenciar en este punto entre reordenamientos verdaderamente equilibrados y reordenamientos que, aunque parezcan equilibrados citogenéticamente, en realidad están desequilibrados a nivel molecular. Dada la elevada frecuencia
de polimorfismos relacionados con el número de copias en todo el genoma (v. cap. 4), lo que en conjunto introduce diferencias de muchos millones de pares de bases entre los genomas de individuos genéticamente no relacionados, el concepto de lo que está y no está equilibrado está sujeto a investigaciones constantes y a un perfeccionamiento continuo. Incluso cuando están verdaderamente equilibrados, los reordenamientos estructurales pueden suponer un riesgo para la siguiente generación, debido a que los portadores pueden producir una proporción significativa de gametos desequilibrados y presentar un riesgo mayor de tener descendencia anormal con cariotipos desequilibrados; según el tipo de reordenamiento, el riesgo puede variar entre el 1 y el 20%. También existe la posibilidad de que una de las roturas cromosómicas afecte a un gen y produzca una mutación. Esta es una causa cada vez mejor documentada de trastornos en portadores de translocaciones balanceadas (v. cap. 6), sobre todo cuando se usa la secuenciación del genoma completo para analizar la naturaleza de reordenamientos aparentemente equilibrados en pacientes que presentan fenotipos llamativos; estas translocaciones pueden ser una pista útil para identificar el gen responsable de una enfermedad génica particular.
Translocaciones
Las translocaciones consisten en un intercambio de segmentos entre dos cromosomas. Existen dos tipos principales: recíprocas y no recíprocas.
Translocaciones recíprocas
Este tipo de reordenamiento se debe a la rotura o recombinación de cromosomas no homólogos con intercambio recíproco de los segmentos desprendidos o recombinados (v. fig. 5-11). En general, sólo hay dos cromosomas implicados, y como el intercambio es recíproco, el número de cromosomas no cambia. Habitualmente, estas translocaciones carecen de efecto fenotípico; sin embargo, al igual que ocurre con otros reordenamientos estructurales equilibrados, se asocian a un riesgo elevado de gametos desequilibrados y descendencia anormal. Suelen detectarse en el diagnóstico prenatal o cuando se realiza un cariotipo de los progenitores de un niño clínicamente anormal con una translocación desequilibrada. Las translocaciones equilibradas son más frecuentes en las parejas que han tenido dos o más abortos espontáneos y en varones infértiles que en la población general. La existencia de translocaciones plantea dificultades para el proceso de emparejamiento cromosómico y recombinación homóloga durante la meiosis (v. cap. 2). Cuando los cromosomas de un portador de una translocación recíproca equilibrada se aparean en meiosis, tal como se muestra en la figura 5-12, deben formar un cuatrivalente para garantizar el alineamiento adecuado de las secuencias homólogas (en lugar de los bivalentes típicos observados con los cromosomas normales). En la segregación típica, dos de los cuatro cromosomas del cuatrivalente se dirigen a cada polo en anafase; sin
perjudicial; por tanto, el cariotipo se considera equilibrado, a pesar de tener sólo 45 cromosomas. Las translocaciones robertsonianas suelen ser (aunque no siempre) pseudodicéntricas (v. fig. 5-11), lo que refleja la localización del punto de rotura en cada cromosoma acrocéntrico. Aunque las translocaciones robertsonianas pueden consistir en cualquier combinación de cromosomas acrocéntricos, hay dos que son relativamente frecuentes: rob(13;14)(q10;q10) y rob(14;21)(q10;q10). La translocación que implica a 13q y 14q se encuentra en alrededor de una de cada 1.300 personas, y por tanto es, con mucha diferencia, el reordenamiento cromosómico más común en nuestra especie. Se han descrito casos infrecuentes de personas con dos copias del mismo tipo de translocación robertsoniana; estos individuos con fenotipo normal sólo presentan 44 cromosomas y no tienen ninguna copia normal de los cromosomas acrocéntricos implicados, que han sido sustituidos por dos copias de la translocación. A pesar de que un portador de una translocación robertsoniana sea fenotípicamente normal, existe el riesgo de que produzca gametos desequilibrados y, por tanto, de que tenga descendencia anormal. El riesgo de que la descendencia esté afectada varía en función de la translocación robertsoniana concreta y del sexo del progenitor portador; en general, las mujeres portadoras muestran un riesgo mayor de transmitir la translocación a su descendencia. La situación clínica más significativa en este tipo de translocaciones se da en los portadores de una translocación robertsoniana que implique al cromosoma 21, ya que tienen riesgo de tener un hijo con síndrome de Down por translocación (se expone con mayor detalle en el cap. 6).
Inserciones
Una inserción es otro tipo de translocación no recíproca que ocurre cuando un segmento desprendido de un cromosoma se inserta en otro cromosoma en su orientación usual respecto al centrómero o invertido. Las inversiones son relativamente raras porque requieren tres roturas cromosómicas. La segregación anormal en un portador de una inserción puede producir descendencia con duplicación o deleción del segmento insertado, así como descendencia normal y portadores equilibrados. El riesgo promedio de tener un hijo anormal puede ser de hasta del 50%, por lo que está indicado el diagnóstico prenatal.
Inversiones
Una inversión se produce cuando un único cromosoma sufre dos roturas y vuelve a reconstituirse con el segmento entre las dos roturas invertido. Las inversiones son de dos tipos (fig. 5-13): paracéntricas, en las que ambas roturas se producen en un brazo (del griego para, «al lado del centrómero»), y pericéntricas, en las que existe una rotura en cada brazo (del griego peri, «alrededor del centrómero»). Las inversiones pericéntricas son más fáciles de identificar citogenéticamente cuando cambian la longitud de los brazos del
cromosoma y el patrón de bandas.
FIGURA 5-13 Entrecruzamiento entre los bucles de inversión en meiosis I en portadores de un cromosoma con el segmento B-C invertido (el orden es A-C-B-D en lugar del orden normal A-B-C-D). A, Inversión paracéntrica. Los gametos que se forman tras la segunda división meiótica suelen contener una copia normal (A-B-C-D) o equilibrada (A-C-B-D) del cromosoma, ya que los productos acéntricos y dicéntricos del entrecruzamiento son inviables. B, Inversión pericéntrica. Los gametos que se forman tras la segunda división meiótica pueden ser equilibrados (normales o invertidos) o desequilibrados. Los gametos desequilibrados contienen una copia del cromosoma con una duplicación o una deleción del material que flanquea el segmento invertido (A-B-C-A o D-B-C-D).
En general, una inversión no causa un fenotipo anormal en portadores debido a que se trata de un reordenamiento equilibrado. Su importancia médica se relaciona con la descendencia; un portador de cualquier tipo de inversión tiene un riesgo de producir gametos anormales que pueden originar descendientes con desequilibrios debido a que, cuando existe una inversión, se debe formar un bucle cromosómico para permitir el alineamiento y el apareamiento de los segmentos homólogos de los cromosomas normal e invertido en la meiosis I (v. fig. 5-13). Cuando se produce la recombinación en el bucle, puede originar gametos desequilibrados: gametos con complementos cromosómicos equilibrados (normales o portadores de la inversión) y gametos con complementos desequilibrados, dependiendo de la localización de los fenómenos de
Incidencia de las anomalías cromosómicas
En varios estudios poblacionales amplios, se ha determinado la incidencia de diferentes tipos de alteraciones cromosómicas y se ha resumido previamente en la figura 5-8. Los trastornos cromosómicos numéricos más frecuentes observados en nacidos vivos son tres trisomías autosómicas (las trisomías de los cromosomas 21, 18 y 13) y cuatro tipos de aneuploidías de los cromosomas sexuales: el síndrome de Turner (generalmente 45,X), el síndrome de Klinefelter (47,XXY), 47,XYY y 47,XXX (v. cap. 6). La triploidía y la tetraploidía se observan en un reducido porcentaje de casos, por lo general en abortos espontáneos. La clasificación y la incidencia de los defectos cromosómicos medida en estos estudios poblacionales se pueden utilizar a la hora de analizar la evolución de 10.000 embriones, tal como se muestra en la tabla 5-2.
Tabla 5-
Resultado de 10.000 embarazos*
- (^) Estas estimaciones se basan en las frecuencias observadas de las alteraciones cromosómicas en abortos espontáneos y en nacidos vivos. Es probable que las frecuencias de las alteraciones cromosómicas en todos los fetos sean mucho mayores que éstas, dado que un número importante de mujeres presentan un aborto espontáneo antes de que se reconozcan clínicamente las alteraciones.
Nacidos vivos
Como ya se ha mencionado, la incidencia global de anomalías cromosómicas en recién nacidos se estima en alrededor de 1 de cada 154 (0,65%) (v. fig. 5-8). La mayoría de las anomalías autosómicas pueden diagnosticarse en el momento del nacimiento, pero la mayor parte de las anomalías de los cromosomas sexuales, a excepción del síndrome de Turner, no se reconocen clínicamente hasta la pubertad (v. cap. 6). Los reordenamientos
desequilibrados suelen llamar la atención desde el punto de vista clínico debido a que habitualmente cursan con rasgos dismórficos y retraso mental y físico en los individuos con anomalías cromosómicas. Por el contrario, los reordenamientos equilibrados no se diagnostican clínicamente a no ser que un portador tenga un hijo con un complemento cromosómico desequilibrado y se estudie a la familia.
Abortos espontáneos
La frecuencia global de anomalías cromosómicas en abortos espontáneos es al menos del 40-50% y los tipos difieren en varios sentidos de los que se observan en los nacidos vivos. Resulta un tanto sorprendente constatar que la anomalía individual más frecuente en los abortos es 45,X (la misma que se observa en el síndrome de Turner), que supone casi el 20% de los abortos espontáneos cromosómicamente anormales y menos del 1% de los nacidos vivos con anomalías cromosómicas (v. tabla 5-2). Otra diferencia es la distribución de los tipos de trisomías. Por ejemplo, la trisomía 16 no se observa nunca en nacidos vivos, pero supone alrededor de una tercera parte de las trisomías en abortos.
