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Activación, diferenciación y memoria de células T
La interacción entre una célula T virgen y una célula presentadora de antígeno (APC) marca el inicio de la respuesta inmunitaria adaptativa. Previo a esto, el sistema inmunitario innato ha detectado la infección o el daño tisular, activando a las APC, que suelen ser células dendríticas, mediante sus receptores de reconocimiento de patrones. Estas células pueden haber fagocitado patógenos extracelulares (o haber opsonizado patógenos intracelulares) o, en algunos casos, haber sido infectadas por un agente patógeno intracelular. En cualquiera de estos escenarios, las APC procesan los antígenos y los presentan en su superficie mediante moléculas del MHC de clase I y II, trasladándose posteriormente a un ganglio linfático de drenaje o al bazo.
Dentro de estas estructuras, las APC permanecen en las zonas ricas en células T, donde entran en contacto con redes celulares exploradas constantemente por células T CD8+ y CD4+ vírgenes. Estas células T circulantes analizan los complejos MHC-péptido de clase I y II, respectivamente, en busca de un reconocimiento específico.
Cada célula T madura expresa un receptor de antígeno único, generado al azar mediante reordenamiento génico durante su desarrollo en el timo. A lo largo de este proceso, las células T en maduración atraviesan mecanismos de selección que garantizan su tolerancia a antígenos propios y su restricción al MHC del individuo. Algunas células T vírgenes se diferencian en células T citotóxicas CD8+, mientras que otras se convierten en células T auxiliares CD4+.
Cuando una célula T virgen CD8+ o CD4+ se une firmemente a un complejo MHC-péptido en la superficie de una célula dendrítica activada, recibe señales a través del TCR que inducen su activación. Además de esta señal inicial, existen otros factores que contribuyen a la activación y diferenciación de estas células, que serán analizados en detalle más adelante. Como resultado de este proceso, las células T proliferan y se diferencian en células efectoras.
En particular, las células T CD8+ vírgenes se convierten en células citotóxicas tras reconocer combinaciones de MHC clase I-péptido, aunque sus funciones específicas se abordarán con más detalle en el capítulo 13. Por su parte, las células T CD4+ vírgenes se diferencian en células auxiliares en respuesta a la interacción con combinaciones de MHC clase II-péptido.
Las primeras investigaciones en este campo revelaron que la activación de las células T vírgenes requiere dos señales principales, un concepto conocido como la "hipótesis de las dos señales".
Señal 1: Se activa cuando el receptor de la célula T (TCR) se une al complejo MHC-péptido, presentando el antígeno.
Señal 2: Se genera mediante la interacción con moléculas coestimuladoras, como CD28.
Además, para lograr una activación completa de las células T, es necesario un tercer tipo de señal, proporcionada por citocinas presentes en el entorno local.
Una vez activadas, las células T se diferencian en sus formas efectoras:
● Las células T CD8+ se convierten en células T citotóxicas o "asesinas". ● Las células T CD4+ se diferencian en distintos subgrupos funcionales.
Tanto las células T CD4+ como las CD8+ abandonan el timo y entran en la circulación sanguínea en un estado de reposo, correspondiente a la fase G0 del ciclo celular. En esta etapa, las células T vírgenes están completamente maduras, pero aún no han encontrado su antígeno específico. Su cromatina permanece condensada, poseen un citoplasma reducido y presentan una actividad transcripcional mínima.
A pesar de su estado de reposo, estas células son altamente móviles y se desplazan de manera continua entre la sangre, la linfa y los órganos linfoides secundarios, como los ganglios linfáticos, en busca de su antígeno. Se calcula que cada célula T virgen recircula desde el torrente sanguíneo a través de los ganglios linfáticos y regresa en un intervalo de 12 a 24 horas. Dado que solo una de cada 100,000 células T vírgenes es específica para un determinado antígeno, este extenso proceso de recirculación aumenta significativamente las probabilidades de que una célula T encuentre su antígeno correspondiente.
Cuando se produce una interacción efectiva entre una célula T y una célula presentadora de antígeno (APC), se organizan diversas moléculas señalizadoras en una estructura conocida como sinapsis inmunológica:
● ICOS
○ Es un coestimulador inducible que interactúa con su ligando (ICOS-L) en APC activadas. ○ Se expresa principalmente en células T de memoria y efectoras.
Señales Coestimuladoras Negativas
● CTLA-4 (CD152)
○ Su expresión aumenta 24 horas después de la activación de la célula T y alcanza su punto máximo entre 2 y 3 días después de la estimulación. ○ Tiene mayor afinidad por B7-1/B7-2 que CD28, pero en lugar de activar la célula T, inhibe las vías de señalización, regulando la respuesta inmune. ● PD-1 (CD279) y BTLA ○ PD-1 contribuye a mantener la tolerancia inmunitaria en tejidos no linfoides, evitando respuestas autoinmunes. ○ BTLA regula a la baja las respuestas inflamatorias y autoinmunitarias, ayudando a controlar la activación excesiva del sistema inmunológico.
Señal 3: Citocinas
● El destino de una célula T activada depende de las citocinas presentes en su entorno durante el proceso de activación, lo que puede generar distintos resultados funcionales. ● Un ejemplo de señalización autocrina dentro del sistema de citocinas es la IL-2.
○ Las células T producen tanto la citocina como su receptor, permitiendo una autorregulación del proceso. ○ La unión de IL-2 a su receptor genera una señal potente que impulsa la proliferación celular en las primeras fases de activación. ● Otras citocinas pueden influir en la diferenciación de la célula T, guiándola hacia distintos subgrupos funcionales con roles específicos en la respuesta inmune.
Células T de Memoria
● Las células T de memoria central y las células T de memoria de célula madre residen en los órganos linfoides secundarios y permanecen en un estado indiferenciado, sin haberse especializado en un linaje efector específico. ● Las células T efectoras de memoria y las células T residentes en los tejidos trabajan en conjunto para proporcionar respuestas inmunitarias rápidas ante infecciones en tejidos periféricos.
