Download Mecanismos regulatorios de la ingesta de alimentos y su relación con la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 and more Study Guides, Projects, Research Endocrinology in PDF only on Docsity!
Almanza-Pérez y cols.
Gac Méd Méx Vol. 144 No. 6, 2008 535
(www.anmm.org.mx)
Leptina y su relación con la obesidad y la diabetes
mellitus tipo 2
Julio César Almanza-Pérez, a^ Gerardo Blancas-Flores,a,b^ Rebeca García-Macedo,a
Francisco Javier Alarcón-Aguilar b^ y Miguel Cruz a^ *
a (^) Unidad de Investigación Médica en Bioquímica, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México D.F., México b (^) Laboratorio de Farmacología, Departamento de Ciencias de la Salud, División de Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Iztapalapa, México D.F., México
Correspondencia y solicitud de sobretiros: Miguel Cruz. Unidad de Investigación Médica en Bioquímica, Hospital de Especialidades, Av. Cuauhtémoc 330, Col. Doctores, Del Cuauhtémoc, 06725 México D.F., México. Tel.: (55) 5761 2358. Fax: (55) 5627 6914. Correo electrónico: mcruzl@yahoo.com
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Recibido en su versión modificada: 30 de mayo de 2008 Aceptado: 30 de mayo de 2008
RESUMEN
En los últimos años, el número de pacientes con alteraciones meta- bólicas, tales como obesidad, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión, etcétera, se ha incrementado. El aumento en el peso corporal, resultante de los factores genéticos, ambientales y nutricionales, tiene un papel muy importante en el desarrollo de diversas alteracio- nes metabólicas. En 1994 se describió al gen de la obesidad (ob) que codifica para la proteína leptina, molécula importante en la regula- ción del peso corporal. La ganancia en el peso normalmente corre- laciona con un incremento de la proteína leptina, generándose a largo plazo un estado de resistencia a la misma. Además de esta relación con la obesidad, la leptina también se ha asociado con la diabetes mellitus tipo 2 y con la resistencia a la insulina, caracterís- tica principal de esta patología. La leptina también se ha relaciona- do con otras enfermedades tales como cáncer, trastornos psicológi- cos y sexuales, entre otros. En este trabajo se analizan algunos aspectos bioquímicos y moleculares relacionados con la fisiología de la leptina; se hace énfasis en las consecuencias patológicas que causan su desregulación en la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2.
Palabras clave: Leptina, gen ob , adipocinas, tejido adiposo, obesidad, diabetes
SUMMARY
The number of patients with metabolic disorders, obesity, type 2 diabetes and hypertension is increasing worldwide. The increase in body weight as a consequence of genetic, environmental, and nutritional factors contributes to these disorders, playing a significant role in their disease course. In 1994 the obesity gene (ob) which encodes a protein named leptin, considered an important molecule in regulation of body weight, was described. Body weight gain has been generally correlated with high plasma levels of leptin, generating a state of leptin-resistance. Because of its association with obesity, leptin has also been connected with type 2 diabetes and insulin-resistance, an essential characteristic of this disease. Leptin has also been linked with other disorders such as dyslipidaemia, and cardiovascular disease (conditions that together are known as metabolic syndrome), as well as cancer, psychological deficits, sexual dysfunction, etc. We describe some important biochemical and molecular aspects associated with the physiology of leptin, emphasizing the pathological consequences associated with obesity and diabetes.
Key words: Leptin, ob gen, adipokines, adipose tissue, obesity, diabetes
D
Introducción
esde hace poco más de medio siglo se tiene conoci- miento sobre la existencia de diversos mecanismos fisiológicos que intervienen en la regulación homeostática del peso corporal.^1 En la actualidad se reconoce que el tejido
adiposo, además de servir para el almacenamiento de grasa, participa en múltiples funciones celulares importan- tes. El tejido adiposo blanco secreta varias moléculas llama-
das adipocinas, primordiales en la homeostasis de diversos procesos fisiológicos, como la acción de la insulina, el metabolismo de la glucosa, la regulación energética y la
regulación de la presión sanguínea. Dichas citocinas son factor de necrosis tumoral tipo alfa (TNFα), adiponectina, resistina, interleucina (IL) 6, IL1B, IL8, IL10, IL15, leptina, angiotensinógeno y el inhibidor del activador del plasminóge- no o PAI-1, entre otras.2- La leptina es una de las adipocinas sintetizada y secre- tada casi exclusivamente por el tejido adiposo y la cantidad liberada es directamente proporcional a la masa del tejido adiposo; algunas células inmunocompetentes y endoteliales también secretan leptina, aunque en menor proporción.7,8^ La leptina es un péptido que circula en la sangre y actúa en el sistema nervioso central, regulando parte de la conducta
Relaciones patológicas de leptina
alimenticia y el balance de la energía. Se sabe que es
secretada como respuesta a la alimentación para suprimir el apetito a través de una acción hipotalámica. 8 En modelos animales se ha observado que cuando se tiene una dieta alta
en grasa se presenta hiperleptinemia, generando una obs- trucción funcional de la hormona que recibe el nombre de bloqueo leptinérgico, que culmina en resistencia a la leptina,
mayor consumo de alimento y desarrollo de obesidad. 9 La obesidad en los humanos presenta un fenómeno similar al descrito, ya que se produce un estado patológico conocido
como resistencia a la leptina, donde se pierde cierta sensi- bilidad a las funciones ejercidas por la misma, agravando el padecimiento de la obesidad y aumentando el riesgo para
presentar otras enfermedades metabólicas. 9 En el presente trabajo se analizan las características moleculares de la leptina, así como sus implicaciones funcio-
nales y metabólicas en el desarrollo de algunas patologías metabólicas relacionadas con el síndrome metabólico, tales como obesidad, resistencia a la insulina y diabetes mellitus
tipo 2. Cabe aclarar que la leptina no solo tiene relación con el síndrome metabólico, sino también con varios otros pro- cesos patológicos como cáncer, trastornos psicológicos,
sexuales, entre otros. Un comentario adicional también es presentado acerca de la importancia en investigación de los modelos experimentales, que han sido y seguirán siendo de
gran utilidad en el estudio de la leptina.
Descripción molecular de leptina
La proteína madura comprende una secuencia de 167 ami-
noácidos con una secuencia señal de 21 aminoácidos, tiene un peso molecular de 16 kD y presenta una estructura terciaria similar a la de las citocinas clásicas de hélice larga, como la
IL2. Una de las características fundamentales para su funcio- namiento es la presencia de puentes disulfuro. La leptina humana tiene una homología de aproximadamente 84% con la de ratón y 83% con la de rata. El gen que codifica a la proteína se denomina ob y fue descubierto por clonación posicional, que reveló un transcri- to de ácido ribonucleico de tipo mensajero (ARNm) de 4. kilobases (kb) altamente conservado. El gen ob humano se localiza en el cromosoma 7 y el del ratón en el cromosoma 6, ambos en la región 31.3 del brazo q. 10 El gen ob consta de 650 kb y consiste de tres exones separados por dos intrones; la región codificadora de la proteína se localiza en el exón 2 y 3 (Figura 1). Se han identificado varios elementos regula- dores, como el AMP y elementos de respuesta a glucocor- ticoides, la proteína unida a incrementadores CCAAT de tipo alfa (C/EBPa) y sitios de unión a proteínas específicas de tipo 1 (SP1).^11
Regulación de la leptina
Regulación transcripcional
Para entender la regulación de la leptina es necesario conocer cómo los factores ambientales (tipo de alimentación y seden- tarismo) y genéticos contribuyen a la variabilidad en los niveles plasmáticos y en la expresión del ARNm de la proteína. La expresión del gen está básicamente restringida al tejido adiposo y sus niveles están íntimamente relacionados con el almacenamiento de triglicéridos y con la masa del tejido adiposo. Dichos aspectos son importantes para definir el mecanismo molecular de la expresión del gen en el adipocito. La expresión del gen de la leptina es regulada negativamente por el receptor activado por proliferadores de peroxisomas tipo gamma (PPARγ) y positivamente por C/EBPα. Ambos actúan como factores de transcripción que se encargan del control de la diferenciación del adipocito. La expresión del gen ob es inducida por C/EBPα,^12 mientras que PPARγ, además de regular la diferenciación del adipocito, también dirige una respuesta sistémica que consiste en un decremento en los niveles de leptina y, a su vez, en el consumo de alimento, que servirá de sustrato para el almacenamiento de grasa en los adipocitos.^13 Esto lo logra a través de las interacciones cerebrales que ejerce leptina sobre diferentes moléculas en el hipotálamo. Tales moléculas son de tipo anorexigénicas derivadas de células secretoras de propiomelanocortina (POMC) y neuronas que liberan transcritos reguladores de cocaína y anfetaminas (CART), así como moléculas orexi- génicas encabezadas por el neuropéptido Y (NPY) y la proteína liberadora agouti (AgRP). 14 En relación con su distribución tisular, a los 60 y 180 minutos después del consumo de alimento, la mayor con- centración de leptina está presente en el intestino, mientras que el hígado, riñón, estómago y pulmón tienen cuatro veces menos y es poco abundante en la piel, músculo, corazón y cerebro. 15 En el cuadro I se enlistan algunos de los regula- dores más importantes para la leptina en el tejido adiposo. La expresión de la leptina en el tejido adiposo es estimulada
Figura 1. A) Representación esquemática del gen de leptina, compuesto por tres exones y dos intrones, que da origen a una proteína proleptina integrada por 167 residuos de ami- noácidos y una proteína circulante madura de 146 aminoáci- dos. B) Estructura tridimensional de la proteína leptina en su forma circulante, compuesta por cinco cadenas principales en forma de hélice.
Relaciones patológicas de leptina
una cascada de fosforilaciones que involucra diversos siste-
mas enzimáticos; entre ellas está JAK2, que como todas las tirosina cinasas, fosforila a las proteínas con dominios SH 2. Estas proteínas pertenecen a tres familias diferentes: la
primera está constituida por las proteínas ERK (extracellu- lar-signal regulated kinase); la segunda comprende las proteínas STAT3, que una vez fosforiladas son translocadas
al núcleo, donde funcionan como reguladoras transcripcio- nales; el tercer grupo está asociado al sistema Lep-Rb-JAK e incluye las IRS (insulin receptor substrate), pertenecientes
a su vez al grupo de proteínas acopladoras (docking pro- teins). 22,23^ Una vez que la leptina se une a su receptor se produce un cambio conformacional debido a la activación de
las JAKs; esta activación es generada por la transfosforila- ción y una subsecuente fosforilación en residuos de tirosina en la región citoplasmática del receptor de leptina. La
fosforilación en la tirosina 1138 del receptor es seguida por una asociación de las proteínas STAT. La fosforilación de STAT culmina con la disociación del receptor y la transloca-
ción al núcleo para regular la expresión de genes diana, como es el gen ob. 14, Las proteínas IRS, aunque no poseen actividad enzimá-
tica, pueden ser fosforiladas por varios sistemas de tirosina cinasas, entre los que se incluyen los asociados a receptores de insulina y algunos receptores de citocinas. Las IRS están
relacionadas con la activación de la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3-K). Esta enzima actúa sobre la fosforilación de fosfolí- pidos de la membrana plasmática con la finalidad de permitir
la síntesis de inositol trifosfato (IP3), conocido mediador de la liberación de calcio a partir de los depósitos intracelula- res. 25 Asimismo, PI3-K activa a la proteína cinasa C (PKC),
importante en diversas vías de señalización como la de los polioles, las hexosas y la formación de productos de gluco- silación avanzada (AGEs).
Se ha demostrado que estas vías de señalización están alteradas en diversos trastornos metabólicos como la diabe- tes mellitus tipo 2. Además, se ha probado que la activación
de Ob-Rb también puede conducir a la estimulación de la vía de señalización Ras-MAPK en varios tipos celulares. 14,
Funciones de la leptina
Una de las funciones más estudiadas de la leptina es la regulación, en el hipotálamo, del peso corporal. Como ya se mencionó, el receptor de leptina de tipo Ob-Rb se expresa
ampliamente en las neuronas de varios núcleos hipotalámi- cos, y todos estos núcleos están relacionados con la regu- lación de la ingesta de alimento y el balance energético. 27 En
la figura 4 se observa el circuito hipotalámico y la acción de la leptina después de la ingestión de alimento. Este circuito tiene una regulación negativa a través del NPY y AgRP, 28,
y regulación positiva a través de células secretoras de POMC y neuronas que liberan CART. 30-32^ La señalización positiva ocurre en el núcleo paraventricular y la inhibición en
el hipotálamo lateral. Una perfecta homeostasis entre estos dos sistemas provoca que el efecto final de la leptina sea disminución de los niveles de insulina, glucosa y lípidos,
aumento de la saciedad, de la termogénesis y de algunas hormonas como las tiroideas y las reproductivas. 14
Estados metabólicos alterados relacionados con la leptina
Al descubrimiento de los genes de la leptina, también llama- do gen de la obesidad, y su receptor (gen db), se pensó que se habían descubierto los puntos clave para el control del peso corporal. 33 Asimismo, se observó que la administración de leptina produce pérdida de peso en ratones, 34 lo cual representó un hecho sobresaliente que llamó la atención de la industria farmacéutica para el desarrollo de terapias para el control del peso corporal por medio de la administración exógena de esta adipocina. Desafortunadamente, dichos efectos no se pudieron demostrar en personas, ya que la administración de leptina genera diferentes respuestas en los individuos: en algunos produce pérdida de peso, en otros genera efectos adversos o no origina ningún cambio. 33,34^ A la par se descubrieron también diferentes asociaciones de esta citocina con diversas enfermedades, especialmente del metabolismo, que se describen a continuación.
Participación de la leptina en la obesidad
La obesidad es una enfermedad muy común en sociedades industrializadas y su crecimiento es acelerado; su etiología
Figura 4. Circuito cerebral a nivel hipotalámico de leptina, y efectos que desencadena al unirse a su receptor en cada región del cerebro. Una vez unido a su receptor, leptina inhibe a NPY (neuropéptido Y) y AGRP (proteína liberadora agouti), con esto se activa POMC (propiomelanocortina) y CART (transcrito regulador de anfetaminas); estos cuatro factores tienen efecto sobre MCH (hormona concentradora de melanina) y las orexi- nas, a nivel del hipotálamo lateral y sobre CRH (hormona liberadora de corticotropina) y TRH (hormona liberadora de tirotropina), a nivel de núcleo paraventricular. Esta regulación iniciada por la leptina causa disminución en la insulina, glucosa, lípidos, así como incremento de las hormonas tiroideas y reproductivas, estimulando la termogénesis y la saciedad.
Almanza-Pérez y cols.
es compleja y es el resultado de la combinación del efecto de
genes, medio ambiente, estilo de vida y la interacción entre éstos.35-38^ La obesidad es definida como un incremento en la grasa corporal, aunque en muchos estudios, la obesidad es
definida con base en medidas antropométricas, talla, peso y medición de cintura. La adiposidad, que es la fracción total de la masa corporal compuesta por el almacenamiento de
lípidos en el tejido adiposo, se encuentra estrechamente correlacionada con parámetros fisiológicos importantes como la presión sanguínea, la sensibilidad a la insulina, los niveles
de triglicéridos y las concentraciones de leptina.^39 Se ha asociado a la obesidad con condiciones médicas que pueden causar la muerte prematura, artritis, defectos al
nacimiento, varios tipos de cáncer, infertilidad, insuficiencia respiratoria, pancreatitis, diabetes, enfermedades cardio- vasculares, hipertensión. 40-
Como se mencionó, el tejido adiposo tiene gran partici- pación en la liberación de citocinas entre las que destaca la leptina, la cual está anormalmente elevada en individuos
obesos; tanto su expresión como su secreción están alta- mente correlacionadas con la grasa corporal y el tamaño del adipocito. 43 Sin embargo, el estudio de los niveles séricos de
leptina en relación a la adiposidad demuestran que la obesi- dad no es causada por la deficiencia de leptina sino por la hiperleptinemia; de hecho, los niveles de leptina en pacien-
tes obesos son altos.^44 Investigaciones en humanos han demostrado que la transferencia de leptina de la sangre al líquido cefalorraquídeo es el paso limitante para causar la
resistencia a la leptina.^44 En general, la resistencia a la leptina incluye desregulación en la síntesis o secreción de leptina, alteraciones del transporte en el cerebro y anorma-
lidades en receptores o señalización posreceptor. Se ha sugerido que el dominio de unión de incrementa- dores CCAAT de tipo alfa que se encarga del desarrollo y la
regulación metabólica de adipocito, es un sitio blanco para la desregulación en la expresión de leptina.^45 Una mutación realizada en el gen de leptina fue descrita por primera vez en
1950:^46 el ratón obeso ob / ob que carece de la producción de leptina. Esta mutación causa obesidad, hiperfagia, hipoter- mia, resistencia a la insulina e infertilidad. En humanos se ha
encontrado una mutación similar en dos niños, teniendo las mismas consecuencias descritas;^47 la mutación resultó ser el cambio de una guanina en el codon 133. Otras variantes del
gen humano de leptina han sido reportados: una rara muta- ción en el codon F17L, otra mutación en el codon V110M 48 y un polimorfismo C (-188), así como en la región promoto-
ra, 49 sin embargo, todos estos casos son aislados y la probabilidad de que sucedan es muy baja, por lo que la resistencia a la leptina influida por la carga genética es la
verdadera causa generadora de complicaciones en la obe- sidad. Tanto el receptor de leptina defectuoso como la propia
leptina son suficientes factores para producir obesidad de origen genético. 50 Sin embargo, los blancos más comunes de la obesidad no son los defectos genéticos de leptina o su
receptor, pero dependen de factores medioambientales y contenido de grasa, la cual genera que los niveles de leptina aumenten rápidamente. 51
Participación de la leptina en la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2
La interacción entre la leptina y la insulina ha sido amplia- mente explorada, debido principalmente a la coexistencia de estados de resistencia a la insulina y resistencia a la leptina en individuos obesos, así como a la asociación entre la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. Esta última se carac- teriza por un estado severo de resistencia a la insulina asociado con hiperglucemia, lo que ha permitido postular a la leptina como la responsable de las relaciones entre obesidad y resistencia a la insulina, así como entre obesidad y diabetes mellitus tipo 2. 52 Se sabe que entre la leptina y la insulina existe una perfecta homeostasis ya que se regulan mutuamente. 53,54^ Así, la leptina inhibe la producción de insulina en las células β del páncreas,^55 mientras que la insulina estimula la producción de leptina en el adiposito. Sin embargo, en un estado de resistencia a leptina caracterizado por hiperleptinemia, se pierde la homeostasis entre estas moléculas, de tal manera que la leptina deja de inhibir la producción de insulina en el páncreas, conduciendo a una fase de hiperinsulinemia y resistencia a esta hormona. Asimismo, se ha demostrado que la leptina puede ser capaz de producir resistencia a la insulina en el hígado. En un estudio en ratones obesos por dieta alta en grasa (animales con resistencia a la leptina) se demostró que la leptina altera la señalización ejercida por la insulina al unirse a su receptor en el hígado, observando un efecto inhibitorio sobre la gluconeogénesis hepática.^56 Un estudio in vitro con células hepáticas humanas y células de hepatocarcinoma que expresaban el receptor de leptina, mostraron cambios en la señalización de la insulina al ser estimuladas con leptina, con disminución de la actividad tirosina cinasa del SRI-1 y disminución de la inhibición de la insulina sobre la gluconeogénesis.^57 La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 son patologías donde la participación de las adipocinas, como IL6, resistina, TNFα, adiponectina y leptina, contribuye al deterioro del endotelio. Dichas citocinas se consideran marcadores inmu- nológicos importantes en diversos padecimientos. Además de contribuir al daño vascular, también se han asociado con resistencia a la insulina. Las concentraciones en plasma de IL6 y adiponectina se emplean como indicadores de la predisposición a presentar diabetes mellitus tipo 2. 58, Se ha descrito que en ambas patologías se presenta un cuadro de inflamación sistémica, donde existe desregula- ción de las citocinas secretadas por el tejido adiposo (adipo- cinas), una de las cuales es leptina. Respecto a la dinámica de la leptina, se dice que ésta puede actuar como un modu- lador de respuesta inmune, 60 ya que normalmente participa como citocina antiinflamatoria pues exhibe efectos directos sobre los monocitos, al incrementar la expresión y liberación de la citocina antiinflamatoria IL1; 61 viceversa, la IL1B dismi- nuye la expresión de leptina tanto a nivel de ARNm y de proteína,^62 manteniendo un equilibrio de marcadores inflama- torios en individuos sanos. Sin embargo, en ciertas ocasiones la leptina puede fungir como citocina proinflamatoria. Este fenómeno se da cuando existe un estado de resistencia a la
Almanza-Pérez y cols.
rexigénico (inhibidor del apetito) tiene relación directa con la
leptina, es necesario poner énfasis en el entendimiento de las relaciones entre la leptina y los diferentes sistemas biológicos del organismo, así como en la dilucidación de los
mecanismos fisiopatológicos y conductuales responsables del control del consumo de alimento, lo cual permitirá el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas para las dife-
rentes patologías relacionadas, directa o indirectamente, con el síndrome metabólico y que cursen con desregulación de la leptina.
Agradecimientos
Agradecemos a la Universidad Autónoma Metropolitana (Posgrado en Biología Experimental), así como al CONACyT (Becario 192901) y al Instituto Mexicano del Seguro Social (Becario 99091931), por el apoyo otorgado al alumno Julio César Almanza-Pérez. Se extiende un agradecimiento especial al Fondo para el Fomento de la Investigación (045/I/1/2005); al doctor Daniel Hernández, por la asesoría técnica; y al doctor Jesús Kumate Rodríguez, por todo el apoyo brindado. Miguel Cruz es becario exclusivo de la Fundación IMSS.
Referencias
- Kennedy GC. The role of depot fat in the hypothalamic control of food intake in the rat. Proc R Soc London Ser B 1953;140:578-596.
- Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA. Role of the adipocyte, free fatty acids, and ectopic fat in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: peroxisomal proliferator-activated receptor agonists provide rational therapeutic approach. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:463-478.
- Lin Y, Berg A, Iyengar P, Lam T, Giacca A, Combs T, et al. The hypergly- cemia-induced inflammatory response in adipocytes: The role of reactive oxygen species. J Biol Chem 2005;280:4617-4625.
- Bloomgarden ZT. The Endocrine Society Meeting: topics in insulin sensitivity and hypertension. Diabetes Care 2003;26:2668-2679.
- Sánchez-Muñoz F, García-Macedo R, Alarcón-Aguilar F, Cruz M. Adipoci- tocinas, tejido adiposo y su relación con células del sistema inmune. Gac Med Mex 2005;141:505-512.
- Rajala MW, Scherer PE. Minireview. The adipocyte: at the crossroads of energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis. Endocrinology 2003;144:3765-3773.
- Otero M, Lago R, Gómez R, Diéguez C, Lago F, Gómez-Reino J, et al. Towards a pro-inflammatory and immunomodulatory emerging role of leptin. Rheumatology 2006;45:944-950.
- Carlo AS, Pyrsky M, Loudes C, Faivre-Baumann A, Epelbaum J, Williams ML, et al. Leptin sensitivity in the developing rat hypothalamus. Endocrinology 2007;148:6073-6082.
- Wang M, Orci L, Ravazzola M, Unger RH. Fat storage in adipocytes requires inactivation of leptin’s paracrine activity: Implications for treatment of human obesity. PNAS 2005;102:18011-18016.
- Ravishankar RM, Beena G, Ragunathan P, Malathi R. Analysis of structure, function, and evolutionary origin of the ob gene product-leptin. J Biomol Struct Dyn 2007;25:183-188.
- Cui H, Cai F, Belsham DD. Leptin signaling in neurotensin neurons involves STAT, MAP kinases ERK1/2, and p38 through c-Fos and ATF1. FASEB J 2006;20:2654-2656.
- Noon LA, Clark AJ, O’Shaughnessy PJ, King PJ. A CCAAT/enhancer- binding protein site at -87 is required for the activation of a novel murine melanocortin 2-receptor promoter at late stages during adipogenesis. Endocri- nology 2006;147:6019-6027.
- Lefebvre AM, Laville M, Vega N, Riou JP, Van Gaai L, Auwerx J, et al. Depot-specific differences in adipose tissue gene expression in lean and obese subjects. Diabetes 1998;47:98-103.
- Frühebeck G. Intracellular signaling pathways activated by leptin. Biochem J 2006;393:7-20.
- Prins JB. Adipose tissue as an endocrine organ. Best Prac Res Clin Endocri- nol Metab 2002;16:639-651.
- Wauters M, Considine M, Van Gaal L. Human leptin: From an adipocyte hormone to an endocrine mediator. Eur J Endocrinol 2000;143:293-311.
- Kawachi H, Yang SH, Hamano A, Matsui T, Smith SB, Yano H. Molecular cloning and expression of bovine (Bos taurus) leptin receptor isoform mRNAs. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol 2007;148:167-173.
- Ziotopoulou M, Erani DM, Hileman SM, Bjorbaek C, Mantzoros CS. Unlike leptin, ciliary neurotrophic factor does not reverse the starvation-induced changes of serum corticosterone and hypothalamic neuropeptide levels but induces expression of hypothalamic inhibitors of leptin signaling. Diabetes 2000;49:1890-1896.
- Courtier C, Sarkis C, Séron K, Belouzard S, Chen P, Lenain A, et al. Silencing of OB-RGRP in mouse hypothalamic arcuate nucleus increases leptin receptor signaling and prevents diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:19476-19481.
- Tu H, Kastin AJ, Hsuchou H, Pan W. Soluble receptor inhibits leptin transport. J Cell Physiol 2008;214:301-305.
- Adachi H, Takemoto Y, Bungo T, Ohkubo T. Chicken leptin receptor is functional in activating JAK-STATpathway in vitro. J Endocrinol 2008;197:335-
- Chen C, Chang YC, Liu CL, Liu TP, Chang KJ, Guo IC. Leptin induces proliferation and anti-apoptosis in human hepatocarcinoma cells by up- regulating cyclin D1 and down-regulating Bax via a Janus kinase 2-linked pathway. Endocr Relat Cancer 2007;14:513-529.
- Bahrenberg G, Behrmann I, Barthel A, Hekerman P, Heinrich PC, Joost HG, et al. Identification of the critical sequence elements in the cytoplasmic domain of leptin receptor isoforms required for Janus kinase/signal transducer and activator of transcription activation by receptor heterodimers. Mol Endo- crinol 2002;16:859-872.
- Lloyd RV, Jin L, Tsumanuma I, Vidal S, Kovacs K, Horvath E, et al. Leptin and leptin receptor in anterior pituitary function. Pituitary 2001;4:33-47.
- Czech MP, Covera S. Signaling mechanisms that regulated glucose transport. J Biol Chem 1999;274:1865-1868.
- Sahu A, Metlakunta AS. Hypothalamic phosphatidylinositol 3-kinase-phos- phodiesterase 3B-cyclic AMP pathway of leptin signalling is impaired following chronic central leptin infusion. J Neuroendocrinol 2005;17:720-726.
- Faouzi M, Leshan R, Björnholm M, Hennessey T, Jones J, Münzberg H. Differential accessibility of circulating leptin to individual hypothalamic sites. Endocrinology 2007;148:5414-5423.
- Martínez JA, Aguado M, Frühbeck G. Interactions between leptin and NPY affecting lipid mobilization in adipose tissue. J Physiol Biochem 2000;56:1-8.
- Bray GA. Afferent signals regulating food intake. Proc Nutr Soc 2000;59:373-
- Ahima RS. Central actions of adipocyte hormones. Trends in Endocrinol and Metabol 2005;16307-16313.
- Grill HJ, Kaplan JM. The neuroanatomical axis for control of energy balance. Front Neuroendocrinol 2002;23:2-40.
- Jequier E. Leptin signaling, adiposity, and energy balance. Ann N Y Acad Sci 2002;967:379-388.
- Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R et al. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell 1995;83:1263-1271.
- Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D, et al. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science 1995;269:543-546.
- Arner P. Obesity —a genetic disease of adipose tissue? Br J Nutr 2000;83:S9- S16.
- Hebebrand J, Sommerlad C, Geller F, Görg T, Hinney A. The genetics of obesity: Practical implications. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25:S10- S18.
- Trayhurn P. Biology of leptin—its implications and consequences for the treatment of obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25:S26-S28.
- Rosmond R. Association studies of genetic polymorphisms in central obesity: A critical review. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27:1141-1151.
- Tai ES, Lau TN, Ho SC, Fok AC, Tan CE. Body fat distribution and cardiovas- cular risk in normal weight women. Associations with insulin resistance, lipids and plasma leptin. J. Obes Relat Metab Disord 2000;24:751-757.
- Calle EE, Thun MJ. Obesity and cancer. Oncogene 2004;23:6365-6378.
- Kenchaiah S, Gaziano JM, Vasan RS. Impact of obesity on the risk of heart failure and survival after the onset of heart failure. Med Clin North Am 2004;88:1273-1294.
- Sowers JR. Obesity as a cardiovascular risk factor. Am J Med 2003;115:37S- 41S.
- Houseknecht KL, Baile CA, Matteri RL, Spurlock ME. The biology of leptin: A review. J Anim Sci 1998;76:1405-1420.
- Caro JF, Kolaczynski JW, Nyce MR, Ohannesian JP, Opentanova I, Gold- man WH, et al. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: A possible mechanism for leptin resistance. Lancet 1996;348:159-161.
- He Y, Chen H, Quon MJ, Reitman M. The mouse “obese” gene: genomic organization, promoter activity, and activation by CCAAT/enhancer-binding protein-alpha. J Biol Chem 1995;270:28887-28891.
- Ingalls AM, Dickie MM, Snell GD. Obese, a new mutation in the house mouse. J Hered 1950;41:317-318.
Relaciones patológicas de leptina
- Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature 1997;387:903-908.
- Echwald SM, Rasmussen SB, Sorensen TI, Andersen T, Tybjaerg-Hansen A, Clausen JO, et al. Identification of two novel missense mutations in the human OB gene. Int J Obes Relat Metab Disord 1997;21:321-326.
- Oksanen L, Kainulainen K, Heiman M, Mustajoki P, Kauppinen-Mäkelin R, Kontula K. Novel polymorphism of the human ob gene promoter in lean and morbidly obese subjects. Int J Obes Relat Metab Disord 1997;21:489-494.
- Unger RH, Orci L. Lipoapoptosis: Its mechanism and its diseases. Biochim Biophys Acta 2002;1585:202-212.
- Wang J, Obici S, Morgan K, Barzilai N, Feng Z, Rossetti L. Overfeeding rapidly induces leptin and insulin resistance. Diabetes 2001;50:2786-2791.
- Ceddia RB, Heikki AK, Zierath JR, Sweeney G. Analysis of paradoxical observations on the association between leptin and insulin resistance. FASEB J 2002;16:1163-1176.
- Morioka T, Asilmaz E, Hu J, Dishinger JF, Kurpad AJ, Elias CF, et al. Disruption of leptin receptor expression in the pancreas directly affects â?cell growth and function in mice. J Clin Invest 2007;117:2860-2868.
- Covey SD, Wideman RD, McDonald C, Unniappan S, Huynh F, Asadi A, et al. The pancreatic beta cell is a key site for mediating the effects of leptin on glucose homeostasis. Cell Metab 2006;4:291-302.
- Seufert J. Leptin effects on pancreatic beta-cell gene expression and function. Diabetes 2004;53:152-158.
- Brabant G, Müller G, Horn R, Anderwald C, Roden M, Nave H. Hepatic leptin signaling in obesity. FASEB J 2005;19:1048-1050.
- Cohen B, Novick D, Rubinstein M. Modulation of insulin activities by leptin. Science 1996;274:1185-1188.
- Fasshauer M, Paschke R. Regulation of adipocytokines and insulin resistan- ce. Diabetologia 2003;46:1594-1603.
- Cruz M, García-Macedo R, García-Valerio Y, Gutiérrez M, Medina-Navarro R, Durán G, et al. Low adiponectin levels predict type 2 diabetes in Mexican children. Diabetes Care 2004;27:1451-1453.
- Hekerman P, Zeidler J, Korfmacher S, Bamberg-Lemper S, Knobelspies H, Zabeau L, et al. Leptin induces inflammation-related genes in RINm5F insulinoma cells. BMC Mol Biol 2007;23:41.
- Meier CA, Bobbioni E, Gabay C, Assimacopoulos-Jeannet F, Golay A, Dayer JM. IL-1 receptor antagonist serum levels are increased in human obesity: A possible link to the resistance to leptin? J Clin Endocrinol Metab, March 2002;87:1184-1188.
- Bruun JM, Pedersen SB, Kristensen K, Richelsen B. Effects of pro- inflammatory cytokines and chemokines on leptin production in human adipo- se tissue in vitro. Mol Cell Endocrinol 2002;190:91-99.
- Trujillo ME, Lee MJ, Sullivan S, Feng J, Schneider SH, Greenberg AS, et al. Tumor necrosis factor alpha and glucocorticoid synergistically increase leptin production in human adipose tissue: Role for p38 mitogen-activated protein kinase. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1484-1490.
- Zamora-Valdés D, Chávez-Tapia NC, Méndez-Sánchez N. Mecanismos moleculares de resistencia a la insulina. Medica Sur MG 2004;11:149-156.
- Paul H, Zeidler J, Korfmacher S, Bamberg-Lemper S, Knobelspies H, Zabeau L, Tavernier J, et al. Leptin induces inflammation-related genes in RINm5F insulinoma cells. BMC Molecular Biology 2007;8:41.
- Haynes WG. Interaction between leptin and sympathetic nervous system in hypertension. Current Hypertension Reports 2000;2:311-318.
- Matsumura K, Abe I, Tsuchihashi T, Fujishima M. Central effects of leptin on cardiovascular and neurohormonal responses in conscious rabbits. Am J Physiol. Reg Integ Comp Physiol 2000;278:R1314-1320.
- Shirasaka T, Takasaki M, Kannan H. Cardiovascular effects of leptin and orexins. Am J Physiol. Reg Integ Comp Physiol 2003;284:R639-R651.
- Correia ML, Morgan DA, Sivitz WI, Mark AL, Haynes WG. Leptin acts in the central nervous system to produce dose dependent changes in arterial pressure. Hypertension 2001;37:936-942.
- Coatmellec-Taglioni G, Ribiere C. Factors that influence the risk of hyperten- sion in obese individuals. Curr Opin Nephrol Hypertens 2003;12:305-308.
- Yang D, Chen H, Wang X, Tian Z, Tang L, Zhang Z, et al. Association of polymorphisms of leptin gene with body weight and body sizes indexes in Chinese indigenous cattle. J Genet Genomics 2007;34:400-405.
- Stachowiak M, Mackowski M, Madeja Z, Szydlowski M, Buszka A, Kaczma- rek P, et al. Polymorphism of the porcine leptin gene promoter and analysis of its association with gene expression and fatness traits. Biochem Genet 2007;45:245-253.
- Ellingrod VL, Bishop JR, Moline J, Lin YC, Miller del D. Leptin and leptin receptor gene polymorphisms and increases in body mass index (BMI) from olanzapine treatment in persons with schizophrenia. Psychopharmacol Bull 2007;40:57-62.
- Henry ML, Davidson LB, Wilson JE, McKenna BK, Scott SA, McDonagh PF, et al. Whole blood aggregation and coagulation in db/db and ob/ob mouse models of type 2 diabetes. Blood Coagul Fibrinolysis 2008;19:124-134.
- Segersvärd R, Tsai JA, Herrington MK, Wang F. Obesity alters cytokine gene expression and promotes liver injury in rats with acute pancreatitis. Obesity (Silver Spring) 2008;16:23-28.
- Nagata M, Susuki W, Iisuka S, Takeda S, Aburada M, Miyamoto K. Type 2 diabetes mellitus in obese mouse model induced by monosodium glutamate. Exp Anim 2006;55:109-115.
- Perello M, Gaillard RC, Chisari A, Spinedi E. Adrenal enucleation in MSG- damaged hyperleptinemic male rats transiently restores adrenal sensitivity to leptin. Neuroendocrinol 2003;78:176-184.
- Giovambattista A, Suescun MO, Nessralla CC, Franca LR, Spinedi E, Calandra RS. Modulatory effects of leptin on Leydig cell function of normal and hyperleptinemic rats. Neuroendocrinol 2003;78:270-279.
- Adams AC, Clapham JC, Wynick D, Speakman JR. Feeding behavior in galanin knockout mice supports a role of galanin in fat intake and preference. J Neuroendocrinol 2008;20:199-206.
