Study with the several resources on Docsity
Earn points by helping other students or get them with a premium plan
Prepare for your exams
Study with the several resources on Docsity
Earn points to download
Earn points by helping other students or get them with a premium plan
Community
Ask the community for help and clear up your study doubts
Discover the best universities in your country according to Docsity users
Free resources
Download our free guides on studying techniques, anxiety management strategies, and thesis advice from Docsity tutors
Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu độc tính và hiệu quả của acneca trong điều trị bệnh trứng cá thể vừa. Nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Hiền, hướng dẫn: GS.TS. Nguyễn Hữu Sáu, TS Dương Minh Sơn
Typology: Study Guides, Projects, Research
1 / 193
This page cannot be seen from the preview
Don't miss anything!
Để hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự hỗ trợ và giúp đỡ của rất nhiều các Thầy, Cô, các anh chị đồng nghiệp và các cơ quan. Nhân dịp này tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc của mình tới: GS.TS. Nguyễn Hữu Sáu- Phó Giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ương; TS. Dương Minh Sơn – Trưởng khoa Da liễu Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương, là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn để hoàn thành luận án. GS.TS. Trần Hậu Khang; PGS.TS. Đặng Văn Em; PGS.TS. Nguyễn Duy Hưng; PGS.TS. Trần Lan Anh; PGS.TS. Phạm Thị Lan; PGS.TS. Tạ Văn Bình; PGS.TS. Lê Thành Xuân là những người thầy đã hướng dẫn và truyền đạt cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu đề tài này. TS. Nguyễn Thị Minh Tâm, TS. Đỗ Thị Oanh cùng toàn thể cán bộ Trung tâm Dược-Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương. TS. Trần Thanh Tùng, TS. Phạm Thị Vân Anh, Ths. Nguyễn Thị Thanh Loan cùng toàn thể cán bộ Bộ môn Dược lý-Trường Đại học Y Hà Nội. TS. Trần Huy Hoàng, CN. Lê Thị Trang, cùng toàn thể tập thể Khoa vi khuẩn-Viện vệ sinh dịch tễ Trung ương. Tập thể cán bộ Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương đã giúp tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu, đặc biệt là những đồng nghiệp đã tận tình giúp đỡ tôi trong lúc khó khăn để thực hiện đúng tiến độ đề tài. Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà nội, Bộ môn Da liễu trường Đại học Y Hà nội, Bộ môn Dược lý trường Đại học Y Hà nội đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành đề tài.
Tôi là Nguyễn Thị Hiền, nghiên cứu sinh khóa 34 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Da liễu, xin cam đoan:
Nguyễn Thị Hiền
Chữ viết tắt Tiếng anh Tiếng việt
ATCC American Type Culture Colection
ALT Alanin-amino-transferase
AST Aspartat-amino-transferase
APC Antigen presenting cell
BN Bệnh nhân
CS Cộng sự
C. acnes Cutibacterium acnes
DHT DihydroTestosteron
DHEA Dihydroepiandrosterone
ĐSĐQ Đan sâm Đương quy
GAGS Global Acne Grading System
IL Interleukin
KNH Kim ngân hoa
MBC Minimum Bactericidal Concentration
MIC Minimum Inhibitory Concentration
Nhóm NC Nhóm Nghiên cứu
Nhóm ĐC Nhóm Đối chứng
SHBG Sexual Hormone Binding Globulin
S. aureus Staphylococcus aureus
S.epidermidis Staphylococcus epidermidis
T Testosterone
2.2.2. Đánh giá hiệu quả của ACNECA trên lâm sàng trong điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa ...................................... 42 2.3. Phương tiện và trang thiết bị nghiên cứu ............................................. 42 2.3.1. Xác định độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng điều trị bệnh trứng cá của ACNECA trên thực nghiệm ..................................... 42 2.3.2. Đánh giá hiệu quả của ACNECA trên lâm sàng trong điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa ...................................... 44 2.4. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 44 2.4.1. Xác định độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng điều trị bệnh trứng cá của ACNECA trên thực nghiệm ..................................... 44 2.4.2. Đánh giá hiệu quả của ACNECA trên lâm sàng trong điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa. .............................................. 54 2.5. Kỹ thuật phân tích số liệu .................................................................... 59 2.6. Sai số và cách khống chế sai số: .......................................................... 59
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 62 3.1. Kết quả xác định độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng điều trị bệnh trứng cá của ACNECA trên thực nghiệm. ............................... 62 3.1.1. Kết quả xác định độc tính ............................................................. 62 3.1.2. Tác dụng điều trị bệnh trứng cá trên thực nghiệm ........................ 82 3.2. Hiệu quả của ACNECA trên lâm sàng trong điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa ................................................................. 93 3.2.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu ................................. 93 3.2.2. Hiệu quả điều trị trên người .......................................................... 94 3.3. Tác dụng không mong muốn ............................................................... 99
Trứng cá là một bệnh da mạn tính, rất phổ biến và thường gặp ở lứa tuổi thanh thiếu niên, ít gây ảnh hưởng đến sức khỏe nhưng gây ảnh hưởng nhiều đến thẩm mỹ, tâm lý và chất lượng cuộc sống. Theo thống kê của Bệnh viện Da liễu Trung ương trong 3 năm (2007 - 2009) số lượt bệnh nhân trứng cá đến khám chiếm 13,6% tổng số bệnh da [ 1 ]. Trên lâm sàng, bệnh trứng cá biểu hiện đa dạng với nhiều loại tổn thương khác nhau: vi nhân trứng cá, nhân đầu trắng, nhân đầu đen, sẩn, mụn mủ, cục, nang... Dựa vào đặc điểm lâm sàng và tính chất của tổn thương, bệnh trứng cá được chia thành các thể như trứng cá thông thường, trứng cá do thuốc, trứng cá sẹo lồi, trứng cá kê hoại tử... Trong đó, trứng cá thông thường chiếm đa số [ 2 ]. Mục tiêu chính trong điều trị trứng cá là giải quyết các tổn thương có sẵn, đề phòng sẹo xấu, hạn chế tác động tâm lý, nâng cao chất lượng cuộc sống và ngăn chặn sự phát triển tổn thương mới. Điều trị trứng cá phải theo cơ chế bệnh sinh: tiêu sừng, giảm tiết bã, diệt khuẩn, chống viêm, điều trị phải nhắm trúng đích càng nhiều yếu tố càng tốt [ 3 ]. Điều trị trứng cá cần thời gian dài, sau giai đoạn điều trị tấn công cần phải tiếp tục điều trị duy trì phòng tái phát [ 4 ]. Các phương pháp điều trị trứng cá y học hiện đại bao gồm bôi và uống hiện nay mang lại hiệu quả cao nhưng đều có những tác dụng không mong muốn như kích ứng da, rối loạn tiêu hóa, dị dạng thai nhi và việc điều trị trứng cá kéo dài có thể gây tâm lý lo lắng cho bệnh nhân, đặc biệt phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ và bệnh nhân không đáp ứng điều trị, thường xuyên tái phát. Các phương pháp điều trị trứng cá bằng thuốc y học cổ truyền hiện nay đã chứng minh được cơ chế tác dụng của thuốc lên bốn cơ chế hình thành mụn trứng cá của y học hiện đại cũng như chứng minh
1.1. Trứng cá thông thường theo y học hiện đại Theo tác giả Layton năm 1998, trứng cá là một bệnh viêm mạn tính, được đặc trưng bởi các sẩn là nhân mụn trứng cá, biểu hiện trên lâm sàng là các nhân mụn đầu trắng, nhân đầu đen, sẩn đỏ, mụn mủ, cục, nang [ 10 ]. Dựa theo đặc điểm tiến triển của bệnh và các hình thái tổn thương người ta chia thành các thể lâm sàng khác nhau như: Trứng cá thông thường (Acne vulgaris); trứng cá mạch lươn (Acne conglobata); trứng cá sẹo lồi (Acne keloidalis); trứng cá kê hoại tử (Acne miliaris necrotica); trứng cá tối cấp (Acne fulminans); trứng cá do thuốc (Drug acne); trứng cá do mỹ phẩm (Acne comestica); mụn trứng cá do dầu (Oil acne); trứng cá trước tuổi thiếu niên (Childhood acne); trứng cá ở người lớn (Adult acne); trứng cá muộn ở phụ nữ; trứng cá trước chu kỳ kinh nguyệt; trứng cá do yếu tố cơ học; trứng cá loạn sản gia đình. Trong đó, trứng cá thông thường là bệnh phổ biến nhất và chẩn đoán xác định mụn trứng cá thông thường chủ yếu dựa vào các triệu chứng lâm sàng [ 2 ]. 1.1.1. Nguyên nhân gây ra bệnh trứng cá thông thường 1.1.1.1. Tăng sừng hoá cổ nang lông Quá trình sừng hóa cổ nang lông tuyến bã chịu tác dụng của một số yếu tố: hormone androgen, tăng hoạt động Interleukin-1α (IL-1α) thiếu hụt acid linoleic, tăng acid béo tự do ở tuyến bã, vi khuẩn,… Androgen không chỉ làm phát triển tuyến bã, kích thích tăng tiết chất bã mà còn thúc đẩy quá trình sừng hóa cổ nang lông. Hormon androgen bao gồm dihydrotestosterone (DHT), testosterone (T) và dihydroepiandrosterone (DHEA), được sản sinh bởi tuyến sinh dục, tuyến thượng thận và các tế bào tạo sừng ở
cổ nang lông, hoạt động thông qua việc kích hoạt thụ thể androgen của tế bào sừng làm tăng tổng hợp DNA và mRNA, kết quả là tăng sừng hóa cổ nang lông [ 11 ],[ 12 ]. Tế bào tạo sừng và tế bào tuyến bã có đầy đủ các enzyme cần thiết để biến đổi testosterone thành DHT, do đó da có thể được coi là một cơ quan steroid [ 13 ]. Nồng độ DHEA trong máu trước khi dậy thì có mối tương quan tuyến tính đồng biến với số lượng nhân mụn ở giai đoạn bắt đầu xuất hiện mụn trứng cá [ 14 ]. Interleukin-1α (IL- 1 α) có liên quan đến quá trình tăng sừng hóa của tế bào sừng ở cổ nang lông. Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng việc ức chế tác dụng của của IL- 1 α có thể chặn đứng sự tăng trưởng của nhân mụn. IL- 1 α kích hoạt các tế bào sừng tăng biểu hiện keratin 16 - là dấu hiệu thể hiện tế bào tạo sừng đang hoạt động [ 15 ]. Axit linoleic là một axit béo cần thiết của cơ thể có tác dụng nuôi dưỡng làm mềm da, tăng hàng rào bảo vệ tự nhiên của da. Sự thiếu hụt axit linoleic sẽ làm tăng tính thấm của tế bào với các chất trung gian gây viêm và làm mụn nặng thêm [ 16 ]. Sự oxy hóa squalene sinh ra các chất gây viêm, kích thích tăng sừng hóa nang lông, gây ra sự hình thành mụn trứng cá [ 17 ]. Trên cơ sở hoạt động của các yếu tố kích thích, quá trình sừng hóa cổ nang lông tuyến bã với nhịp độ luân chuyển tế bào tăng, tạo ra khối sừng ở cổ nang lông, làm hẹp đường thoát chất bã lên mặt da, thậm chí gây bít tắc hoàn toàn. Chất bã bị ứ đọng không được bài tiết lên mặt da dễ dàng và nếu có được đào thải cũng không hết. Kết quả tuyến bã bị giãn rộng, chứa đầy chất bã hình thành nhân trứng cá. 1.1.1.2. Tăng tiết chất bã và vai trò cuả chất bã Người ta đã nghiên cứu tính chỉ số chất bã và xác định: trung bình người thường tiết ra 1,00mg chất bã/10cm^2 /3h, vùng bị trứng cá nặng 3,28mg/10cm^2 /3h, trứng cá vừa 3,00mg/10cm^2 /3h, trứng cá nhẹ 2,20mg/10cm^2 /3h. Bệnh nhân bị
khuẩn và phản ứng miễn dịch bẩm sinh và/hoặc dịch thể của mỗi bệnh nhân trứng cá [ 21 ]. Vi khuẩn C. acnes có thể giải phóng các yếu tố hóa học và kích hoạt bổ thể (Complement - C) theo cả hai con đường thay thế và con đường cổ điển, thu hút các tế bào viêm, chủ yếu là các bạch cầu hạt giải phóng các enzyme, C2a, C3a, C5a, và C5-6-7 vào lớp hạ bì xung quanh nang lông, làm giãn mạch và tăng tính thấm của mao mạch da. Vi khuẩn C. acnes có thể làm tăng biểu hiện và kích hoạt các thụ thể Toll-like receptor (TLRs) 2 và 4, sau đó là giải phóng các yếu tố gây viêm IL-1, IL-8, IL-12 và TNF-α [ 22 ]. Vi khuẩn C. acnes cũng có thể sản xuất trực tiếp hoặc gián tiếp các enzyme khác và chất kích thích gây vỡ thành nang lông, đặc biệt là metalloroteases, hyaluronidases, neuraminidases, lecithinases, phospholipases, phosphatases, protease, RNAses, prostaglandins và leukotrienes. Thành nang lông bị vỡ ra giải phóng bã nhờn, vi khuẩn, tế bào sừng tích tụ ở nang lông ra xung quanh gây viêm lan rộng và sâu hơn vào các vùng dưới da [ 23 ]. Ngoài ra, vi khuẩn C. acnes chuyển hóa triglyceride của chất bã thành các acid béo tự do kích thích quá trình viêm hình thành nhân trứng cá [ 17 ]. 1.1.1.4. Phản ứng viêm và đáp ứng miễn dịch
Sẩn viêm, mụn mủ và nang cục là những đặc điểm lâm sàng điển hình của mụn trứng cá viêm. Theo tác giả Layton và cộng sự, mụn trứng cá là bệnh lý viêm mạn tính [ 10 ]. Hiện tượng viêm xuất hiện cả ở giai đoạn sớm và muộn của trứng cá. Nhiều bằng chứng cho thấy hiện tượng viêm xuất hiện từ rất sớm trong quá trình sinh mụn trứng cá, hiện tượng viêm có trước khi xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng. Loại đáp ứng viêm quyết định hình thái tổn thương viêm trên lâm sàng: đáp ứng viêm có nhiều bạch cầu đa nhân trung tính trên lâm sàng chủ yếu là mụn mủ; đáp ứng viêm có nhiều lympho bào, tế bào khổng lồ, trên lâm sàng chủ yếu là cục, nang. C. acnes và thành phần chất bã đóng một
vai trò rất quan trọng trong quá trình viêm của mụn trứng cá và một số yếu tố gây ra tăng sinh sừng như androgens, các yếu tố tăng trưởng, IL-1 α, cũng có thể trực tiếp gây ra viêm. Viêm trong trứng cá có 3 giai đoạn. Trong giai đoạn đầu, giai đoạn khởi tạo, các yếu tố gây viêm khác nhau được kích hoạt, viêm không đặc hiệu chiếm ưu thế. Trong giai đoạn thứ hai, phản ứng viêm và miễn dịch, trong đó có cả đặc hiệu và không đặc hiệu nhưng viêm đặc hiệu chiếm ưu thế, dẫn đến sự phát triển của ổ viêm trên lâm sàng. Giai đoạn cuối được đặc trưng bằng sự phục hồi mô sau những tổn thương do viêm [ 24 ],[ 25 ].
Trong một thời gian dài, tăng sừng hoá cổ nang lông tuyến bã được coi là yếu tố khởi phát cũng như là kết thúc quá trình viêm trong bệnh sinh của bệnh trứng cá. Trong một số mẫu sinh thiết từ da trông như bình thường của bệnh nhân bị mụn trứng cá thì tế bào viêm đã được nhìn thấy xung quanh nang lông, đặc biệt là các tế bào TCD4+, TCD3+ và các đại thực bào, trước khi xuất hiện vi nhân mụn trứng cá (microcomedones) hoặc dày sừng cổ nang lông [ 26 ]. Quan sát này rất quan trọng, là bằng chứng ủng hộ khái niệm trứng cá chủ yếu là một bệnh viêm. Các thuốc kháng viêm được dùng để điều trị bệnh có thể phát huy tác dụng trong tất cả các giai đoạn tổn thương. 1.1.2. Các yếu tố liên quan đến bệnh trứng cá
Bệnh trứng cá liên quan với nhiều yếu tố. Các yếu tố này có thể làm khởi phát bệnh và cũng có thể làm bệnh nặng thêm.
