Download Фармакологія теми до практичних занять and more Cheat Sheet Medicine in PDF only on Docsity!
Фармакодинаміка – розділ фармакології, який вивчає фармакологічні ефекти, локалізацію дії, механізми та види дії; спрямована на розуміння як, де та яким чином буде діяти ЛЗ. Фармакологічний ефект – зміна функцій органів та систем організму, що викликає ЛЗ. Первинна фармакологічна реакція – розвивається внаслідок взаємодії лікарської речовини з певними структурами організму. В результаті такої взаємодії розвивається ефект – вторинна фармакологічна реакція, яка призводить до зміни функцій клітин, органів, їх метаболізму та ін. Одні й ті самі фармакологічні ефекти ЛЗ, можуть бути викликані різними варіантами, що визначається механізмом їх дії. ЛЗ буде впливати на мішені, якими можуть бути:
- Рецептори
- Іонні канали
- Ферменти
- Транспортні системи
- Пряма хімічна дія
- Гени 1)Рецептори – це функціонально активні макромолекули, що будуть взаємодіяти з лігандами (р-нами, що можуть впливати на рецептори) екзогенного (ЛЗ) та ендогенного походження (нейромедіатори, гормони, БАР), викликаючи ланцюг біохімічних р-цій, що призводить до певного фармакологічного ефекту. Не кожен ліганд може провзаємодіяти з рецептором, а той, що має певну хімічну структуру, таким чином, рецептори є специфічними. Є рецептори внутрішньоклітинні (в цитоплазмі, ядрі) та мембранні (складаються з позамембранного та внутрішньомембранного доменів). Види рецепторів:
- Рецептори, що пов’язані з ферментами (рецептори-ферменти, каталітичні рецептори, тирозинові протеїнкінази) – приєднання р-ни активує протеїнкіназу всередині клітини, що призводить до фосфорилювання амінокислотних залишків тирозину в регуляторних білках. Приклад: рецептори інсуліну, соматотропіну, деяких цитокінів.
- Рецептори, що пов’язані з іонними каналами – складаються з декількох субодиниць, що формують іонні канали. При взаємодії з лігандами або активуються, або блокуються трансмембранні іонні канали, що призводить до зміни проникності мембрани для іонів та зміни трансмембранного потенціалу. Приклад: Н- холінорецептори, ГАМКА-рецептори, гліцинові та глутаматні рецептори.
- Рецептори, що пов’язані з G-протеїнами (80% всіх рецепторів) – ці рецептори взаємодіють з ферментами та іонними каналами за рахунок білків-посередників (G-протеїнів). Р-на активує рецептор, що призводить до утворення взаємодії альфа субодиниці G-протеїну з ГТФ. Таким чином, надалі G-протеїн буде впливати на ферменти та іонні канали. 1 рецептор може бути пов’язаний з декількома G-протеїнами, а 1 G-протеїн може одночасно взаємодіяти з декількома молекулами ферментів та іонними каналами. Є декілька таких систем: 3.1. Аденілатциклазна система – дії Gі-протеїну на аденілатциклазу буде її інгібування, а при дії Gs-протеїну буде активація та перетворення АТФ в цАМФ (що є вторинним посередником). При збільшенні цАМФ буде цАМФ – залежна протеїнкіназа А активуватися та фосфорилювати клітинні білки, змінюючи ф-ції. Приклад: альфа2-, бета1,2-адренорецептори, М-холінорецептори. 3.2. Фосфоліпазоінозитолфосфатна система – активація Gq-протеїну веде до підвищення активності фосфоліпази С, що в свою чергу призводить до гідролізу фосфатидилінозитолдифосфату до інозитолтрифосфату та діацилгліцеролу (вторинні посередники), буде підвищення іонів Ca2+^ через взаэмодію інозитолтрифосфату з Ca2+-каналами. Приклад: альфа1-адренорецептори, М 1 - холінорецептори
- Рецептори, що стимулюють транскрипцію ДНК – внутрішньоклітинні рецептори, що є розчинними цитозольними та ядерними білками. Ліганди є ліпофільними речовинами: стероїдні гормони, вітаміни А та D. Буде змінюватися синтез багатьох функціонально активних білків. Утворення комплексу «рецептор-речовина» за допомогою таких зв’язків:
Ковалентний зв’язок – найміцніший, утворюється між двома атомами за рахунок загальної пари електронів, характерний для обмеженої к-ті ЛЗ, забезпечує необоротну дію. Приклад: феноксибензамін необоротно зв’язується з альфа-адренорецепторами. Іонний зв’язок – менш стійкий, здійснюється за рахунок електростатичної взаємодії р-н з рецептором. Приклад: гангліоблокатори, курареподібні р-ни. Іон-дипольний та диполь-дипольний зв’язок – в електронейтральних молекулах ЛЗ, що потрапляють у електричне поле клітинних мембран або знаходяться навколо іонів, то буде утворення індукованих диполів. Такі зв’язки беруть участь у фіксації лікарської р-ни на функціональні групи рецептора. Водневі зв’язки – для утворення потрібно, щоб молекули знаходилися на відстані 0,3 нм один від одного. Слабкі зв’язки, що мають суттєву роль, бо атом водню здатний пов’язувати атоми кисню, азоту, сульфуру. Ван-дер-ваальсові зв’язки – найбільш слабкі, утворюються між двома будь-якими атомами, що знаходяться на відтані 0,2 нм Гідрофобні зв’язки – утворюються між неполярними молекулами у водному середовищі. Аффінітет - здатність речовини зв'язуватися з рецептором, в результаті чого відбувається утворення комплексу «речовина-рецептор». Афінність обумовлена тим, що просторова конфігурація ліків може нагадувати конфігурацію ендогенного ліганда цього рецептора. Кількісною мірою аффінітету (тобто міцності зв’язування речовини з рецептором) є константа дисоціації. Константа дисоціації (Кd) = концентрації р-ни, при якій половина рецепторів у даній системі зв’язана з р-ною (моль/л). Між аффінітетом та константою дисоціації існує зворотно пропорційне відношення: чим менше Кd, тим вище аффінітет. Внутрішня активність – здатність р-ни при взаємодії з рецептором стимулювати його і, таким чином, викликати певний ефект. У залежності від наявності внутрішньої активності ЛЗ діляться на: Агоністи або міметики – речовини, що володіють аффінітетом і внутрішньою активністю. При взаємодії зі специфічними рецепторами вони стимулюють їх, викликають зміну конформації рецепторів, у результаті чого виникає ланцюг біохімічних реакцій і розвивається фармакологічний ефект. Вважають, що внутрішня активність у агоністів дорівнює 1,0 (тобто вони викликають повну відповідь тканини). a. Повні агоністи – взаємодіючи з рецепторами, викликають максимально можливий ефект (мають максимальну внутрішньою активністю). b. Часткові агоністи – при взаємодії з рецептором викликають ефект, менший максимального (не володіють максимальної внутрішньої активністю). c. Інверсні агоністи - це речовини, які зв'язуються з рецепторами і викликають ефект зворотний тому, який виникає при дії агоніста. Інверсні агоністи не слід плутати з антагоністами. Антагоніст попереджає ефект агоніста, блокуючи рецептор, інверсний агоніст - викликає при взаємодії з рецептором дзеркально протилежний ефект. Приклад: b-карболіни. Діазепам є агоністом бензодіазепін-ГАМК рецепторного комплексу і викликає при активації рецептора розвиток седативного і снодійного ефектів. Флумазеніл - антагоніст цих рецепторів, якщо його ввести в організм пацієнта, то відтворити снодійну дію діазепаму не вдається. А b-карболіни при взаємодії з бензодіазепіновими рецепторами викликатимуть судоми (якісно протилежний снодійній дії діазепаму ефект). d. Парціальні агоністи - це речовини, які зв'язуються з рецепторами і викликають їх активацію, проте, навіть якщо вони займуть всі рецептори, ці речовини не здатні викликати максимальний відповідь для даного типу рецепторів. Тобто внутрішня активність таких агоністів менше 1,0 і становить зазвичай 0,3-0,6. Дія парціального агоніста буде залежати від того, з якими рецепторами він взаємодіє: з тими, що спочивають або з рецепторами, які вже активовані повними агоністами. Якщо парціальний агоніст взаємодіє з рецепторами, що спочивають то він викликає їх активацію і відповідь тканини зростає з 0 до величини 30-60%, тобто це типова агоністична дія. Якщо парціальний агоніст діє на тканину, рецептори якої вже активовані повним агоністом, то він починає витісняти агоніст із зв'язку з рецептором і займати його місце.
***Пряма та непряма дії можуть бути протилежно спрямованими. Приклад: Кофеїн викликає тахікардію за рахунок прямого стимулюючого впливу на кардіоміоцити, а також брадикардію внаслідок центрального збуджуючого впливу на блукаючий нерв. o Рефлекторна дія – різновид непрямої дії – при подразненні р-ною рефлексогенних зон одних органів, то рефлексогенні ефекти визначаються з боку інших органів, пов’язаних з першими складним рефлекторним механізмом. Приклад: при сублінгвальному застосуванні Валідолу подразнюються рецептори порожнини рота, а рефлекторно розширюються вінцеві судини; подразнення рецепторів шкіри гірчичниками викликає розширення судин як шкіри, так і внутрішніх органів (зокрема, бронхів та легенів); стимулювання нашатирним спиртом при вдиханні через нюхові рецептори дихального та судинного центрів. Невибіркова дія (неспецифічна) – вплив на більшість органів та тканин організму. Приклад: Атропін – розширює зіницю, прискорює роботу серця, знижує секрецію шлункового соку, розслаблює перистальтику кишечника. Вибіркова дія (специфічна) – ефект виявляється з боку точно визначених структур або органів, вибіркова взаємодія з рецепторами. Приклад: гепатопротектори, ангіопротектори. Переважна дія – не завжди пов’язана з накопиченням ЛЗ в певних тканинах організму. Приклад: серцеві глікозиди на 90% накопичуються в надниркових залозах, проте малі концетрації зосереджені в міокарді зумовлюють терапевтичний ефект. Оборотна дія – тимчасовий фізико-хімічний взаємозв’язок ЛЗ з рецептором і після певного часу зникає ефект. Приклад: більшість ЛЗ, снодійні, місцеві анестетики. Необоротна дія – виникає в результаті міцних ковалентних зв’язків ЛЗ з біологічним субстратом. Приклад: фосфорорганічні інгібітори холінестерази – фосфакол, хлорофос – що, викликають деструктивні зміни ферменту; засоби проти бородавок, пухлин, мозолів, цитостатики Центральна дія – прямий вплив на ЦНС. Приклад: снодійні, антидепресанти. Периферична дія – дія на периферичний відділ нервової системи або безпосередньо на органи та тканини. Приклад: курареподібні р-ни розслаблюють скелетні м’язи блокуючі нервово-м’язові синапси. Головна дія (основна) – фармакологічний ефект, що зумовлює лікарську дію. Приклад: кофеїн знижує АТ. Побічна дія – небажана дія, що виникла поряд з основною в процесі лікування. Приклад: кофеїн викликає сухість слизової оболонки носа, ротової порожнини. Види: o Алергічні р-ції – для діагностики важливо визначити чи була сенсибілізація, є 4 типи: 1)Негайного типу – анафілактичний шок, кропив’янка, бронхоспазм; 2)Цитолітичний тип – тромбоцитопенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія; 3)Імунокомплексний тип – висипки, лихоманка, лімфаденомопатії; 4)Сповільненого типу – контактний дерматит. Приклад: пеніциліни, протитуберкульозні, протисудомні, вітаміни та ін. o Фармакотоксичні р-ції – зумовлені абсолютним або відносним передозуванням ЛЗ, проявляються симптомами, що характеризуються фармакодинамічними в-тями р-н. Приклад: атропін викликає сухість у порожнині носа. o Зміна імунобіологічних властивостей організму – дисбактеріоз, часті інфекції, рецидиви, стафілококові ураження шкіри. Приклад: антибіотики, сульфаніламіди, протипухлинні. o Ідіосинкразія – ускладнення зумовлені генетичними ензимопатіями. Приклад: генетично обумовлена недостатність бутирилхолінестерази, що викликає гідроліз дитиліна, пролонгує його курареподібну дію. o Ускладнення внаслідок комбінованої дії ліків. Приклад: ЛЗ кальцію утворюють у кишечнику важко розчинні комплекси з тетрацеклінами, що знижує хіміотерапевтичний ефект антибіотиків. o Хронофармакологічного генезу – зниження або підвищення ефективності ЛЗ протягом доби, сезону, року. Приклад: глюкокортикоїди доцільно призначати вранці, блокатори Н2- гістамінорецепторів – на ніч.
o Синдром відміни – недостатність ф-цій органа при відміні прийому ЛЗ, що заміщував цю ф-цію. Приклад: різка відміна глюкокортикоїдів веде до недостатності кори наднирників (можна попередити введенням кортикотропіну). o Синдром рикошета (віддачі) – розторможення ф-ції органа після відміни ЛЗ, що подавляв цю ф- цію. Приклад: при різкому припиненні прийому метопрололу, що застосовують при лікуванні гіпертензії, розвивається гіпертонічний криз. o Канцерогенна дія – здатність ЛЗ провокувати розвиток злоякісних утворень. Приклад: цитостатики, через пошкодження нуклеїнових к-т здорових клітин, можуть провокувати утворення злоякісних пухлин. o Мутагенна дія – зміна ЛЗ генетичного апарату генеративних клітин, що змінює генотип нащадків. o Негативний вплив при вагітності: а)Тератогенний – порушення органогенезу під впливом ЛЗ, що призводить до вад розвитку в ембріональному періоді (3-12 тиж.). Приклад: використання талідоміду викликає фокомелію (відсутність або недорозвиненність проксимальних відділів кінцівок); б)Ембріотоксичність – токсична дія ЛЗ на ембріон, що не пов’язана з порушенням органогенезу. Приклад: загальна анестезія може призвести до самовільного аборту; в)Фетотоксичність – токсична дія ЛЗ на плід (після 12 тиж.). Приклад: приймання аспірину може викликати передчасне закриття артеріального протоку в плода, що проявляється стійкою легеневою гіпертензією в новонароджених. o Зміна настрою та почуттів – пов’язано з лікарською залежністю. Види: 1)Токсикоманія - використання речовин з метою отримання одурманюючого впливу, зміни настрою. 2)Наркоманія – різновид токсикоманії, що передбачає використання речовин, що заборонені на законодавчому рівні, з метою зміни настрою. Характеризується: а)ейфорією – виникнення гарного настрою та самопочуття; б)тягою до наркотиків; в)толерантністю – необхідність збільшення дози для досягнення минулого ефекту, позначає перехід від психічної вже до фізичної; г)абстиненцією – симптоми позбавлення – тяжкі відчуття та порушення ф-нування органів та систем при відсутності наркотика. Приклади: маріхуанна, кокаїн, амфітамін викликають тільки психічну лікарську залежність, тому їх можна відміняти відразу, а опіоїди, що мають фізичну лікарську залежність, відміняють поступово, щоб зменшити абстиненційні симптоми. Профілактика побічної дії
- Обов'язково з'ясувати у кожного хворого медикаментозний анамнез (переносимість ЛП), а в разі необхідності проводити спец. дослідження для встановлення можливої підвищеної чутливості.
- ЛП призначати тільки за показаннями, в оптимальних дозах, краще per os.
- Не слід застосовувати одночасно кілька ЛП з однаковим механізмом дії. Уникати поліпрагмазії.
- Складати обгрунтовану схему лікування для кожного хворого. При легких формах захворювання посилена фармакотерапія є неприпустимою.
- Антибіотики і сульфаніламіди призначати з урахуванням етіології захворювання, виду і властивостей мікроорганізмів, а також їх чутливості до протимікробних препаратів.
- Застосовувати метод «прикриття» побічної дії ЛЗ. Наприклад, застосовувати препарати калію для зменшення токсичної дії серцевих глікозидів. Чинники, від яких залежить фармакотерапевтичний ефект ЛЗ: Властивості ЛЗ:
- Хімічна структура – щоб р-на провзаємодіяла з рецептором, вона повинна мати певну хімічну та просторову структуру – бути комплементарною.
- Фізико-хімічні в-ті – ліпофільність, гідрофільність, полярність, ступінь іонізації.
- Доза – к-ть ЛЗ, що виражена в одиницях маси, об’єму, біологічної активності.
Сенсибілізація – ЛЗ утворюють комплекси з білками плазми крові та набувають антигенних в-тей, тому виникають до них антитіла. При повторному введенні в сенсибілізований організм ЛЗ виникають алергічні р-ції. Приклад: пеніциліни, новокаїн, водорозчинні вітаміни. Толерантність (звикання) - зменшення фармакологічного ефекту ЛЗ при його повторному застосуванні в тій же дозі. Може бути обумовлено зміною фармакокінетичних в-тей (зменшення всмоктування; підвищення метаболізму та виведення) або фармакодинамічних в-тей (збільшення або зменшення к-ті рецепторів; десентизація – зменшується чутливість рецепторів до ЛЗ). Види: o Перехресне звикання – виникає якщо одну речовину замінити на іншу незалежно від хімічної структури, але якщо вони діють на одні і тіж рецептори та ферменти. Може виникнути при довготривалій терапії з заміною ЛЗ на інший з аналогічною дією. o Тахіфілаксія – розвивається при прийомі ЛЗ через короткий інтервал часу. Приклад: типічна для непрямих адреноміметиків, що посилюють виділення медіатора з везикул пресинаптичної мембрани, що веде до виснаження його запасів – ефедрин перестає діяти при риніті, якщо закапувати в ніс декілька разів підряд. o Мітрідатизм – поступове розвинення нечутливості до ЛЗ та отрут, якщо приймати спочатку в малих дозах з поступовим їх збільшенням. Кумуляція - накопичення в організмі ЛЗ (матеріальна) або спричинених ними ефектів (функціональна). o Матеріальна - збільшення в крові і / або тканинах концентрації ЛР після кожного нового введення в порівнянні з попередньою концентрацією. Може бути причиною токсичних ефектів, що потрібно враховувати при дозуванні ЛЗ. Приклад: снодійні з групи барбітуратів, серцеві глікозиди. o Функціональна - посилення ефекту ЛЗ при повторному застосуванні у відсутності підвищення його концентрації в крові і / або тканинах. Приклад: етиловий спирт (розвиток алкогольного психозу «біла горячка»), інгібітори МАО. Лікарська залежність - нагальна потреба (непереборне прагнення) в постійному або періодично поновлюваному прийомі певного ЛЗ. o Психічна – розвивається до всіх наркотиків, різке погіршення настрою і емоційний дискомфорт, відчуття втоми при позбавленні препарату. Приклад: кокаїн, амфетамін, нікотин, конопля. o Фізична – характеризується не тільки емоційним дискомфортом, але і виникненням синдрому абстиненції - важкий стан, пов'язаний з психічними та соматичними порушеннями функцій органів і систем. Приклад: опіоїди (героїн, морфін), барбітурати, алкоголь. o Також відносять токсикоманію та наркоманію.
- Комбіноване застосування ліків – їх дія може посилюватися або послаблюватися. Фармацевтична – при взаємодії лікарських речовин поза організмом хворого, обумовлене фізико-хімічними реакціями (виготовлення, зберігання, змішуванні в одному шприці), що призводить до фармацевтичної несумісності, що дає неможливість для подальшого використання. Фармакологічна – після введення в організм хворого. o Фармокінетична – на етапі всмоктування, взаємодії з білками, у процесах метаболізму та виведення. o Фармакодинамічні: Синергізм – однонаправлена дія двух або декількох ЛЗ, при якій буде виражений фармакологічний ефект більше, ніж у кожного окремо. Практична мета – досягнення фармакологічного ефекту шляхом зниження дози ЛЗ.
o Сумація (аддитивна дія) – коли ефект комбінованого застосування ЛЗ дорівнює сумі ефектів окремих речовин, що входять в комбінацію. Приклад: підсумовуються судинозвужувальні і гіпертензивні ефекти норадреналіну і фенілефрину, що стимулюють α-адренорецептори периферичних судин; підсумовування ефектів інгаляційних наркозних засобів. o Потенціювання (супрааддитивна дія) – коли одна р-на значно посилює ефект іншої речовини, тоді як при цьому загальний ефект комбінації двох ЛЗ перевищує суму їх ефектів. Приклад: хлорпромазин (антипсихотичний засіб) потенціює дію засобів для наркозу. Антагонізм – зменшення або повне усунення фармакологічного ефекту одного ЛЗ іншим при їх спільному застосуванні. o Фізіологічний: Прямий – лікарські р-ни мають протилежну дію на одні й ті ж самі функціональні елементи. Види: 1)Конкурентний оборотний – лікарські р-ни мають близьку хімічну структуру, але протилежну дію, між ними виникає конкуренція за рецептор, де займає та лікарська р-на, якої більше. Приклад: М-холіноблокатор атропін та ацетилхолін (при отруєнні атропіном призначають фізостигмін – антихолінестеразний засіб, для накопичення ацетилхоліну, що витісняє атропін). 2)Конкурентний необоротний – одна з речовин здатна утворювати ковалентний зв’язок, що навіть при збільшенні іншої не вітісняє першу. Приклад: феноксибензамін необоротно блокує альфа- адренорецептори, що ніякий альфа-адреноміметик не висуне його. 3)Неконкурентний - речовини впливають поза активним центром на різні ділянки рецептора, а саме алостерично. Непрямий – за рахунок протилежної дії лікарських речовин на різні рецептори. Види: 1)Неконкурентний функціональний – вплив протилежно направлених р-н на різні рецептори в межах одного органу Приклад: збуджуючий вплив адреналіну та пригнічуючий вплив ацетилхоліну на ф-ції серця. 2)Неконкурентний фізіологічний – вплив протилежно направлених р-н на різні рецептори різних органів. Приклад: альдостерон затримує в нирках натрій та воду, що підвищує АТ, а клонідин знижує тонус судинорухового цетнтру в ЦНС, що призводить до зниження АТ. o Фізичний - виявляється при адсорбції різних токсичних речовин сорбентами. Приклад: використання при отруєнні ШКТ – абсорбція токсинів та ЛЗ на поверхні активованого вугілля. o Хімічний – між речовинами відбуваються хімічні реакції з утворенням неактивних сполук. Хімічні антагоністи є антидотами — мають важливе значення у токсикології. Приклад: при отруєнні солями важких металів антидотом є унітіол. Синергоантагонізм — явище, коли при поєднаному застосуванні ЛЗ одні фармакологічні ефекти усуваються, а інші підсилюються. Приклад: на тлі застосування α-адреноблокатора фентоламина усувається стимулюючий вплив адреналіну на α- адренорецептори, але посилюється на β-адренорецептори. Види фармакотерапії:
- Профілактична терапія – направлена як на запобігання окремих захворювань або рецидивів так і на профілактику ускладнень медикаментозного лікування. Приклад: призначення протималярійних засобів
- Етіотропна – ліквідація причини патологічного стану. Приклад: призначення антибактеріальних засобів
